固有免疫反應是宿主抵御外來病原微生物的第一道防線。天然免疫系統(tǒng)通過模式識別受體（pattern recognition receptors,PRRs）識別外源病原體,激活信號轉(zhuǎn)導通路,誘導干擾素（interferons,IFN）、炎癥因子等的分泌,進而使宿主細胞產(chǎn)生防御能力。干擾素激活蛋白（stimulator of interferon genes,STING）是固有免疫反應中一個重要分子,主要通過cGAS-STING通路發(fā)揮免疫防御和抗腫瘤作用。環(huán)鳥苷酸腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase,cGAS）識別胞質(zhì)內(nèi)的各種DNA分子,并將其轉(zhuǎn)換成環(huán)二核苷酸（cyclic dinucleotides,CDNs）。然后,CDNs與STING相互作用并使STING蛋白發(fā)生構(gòu)象改變,進而激活下游的TANK結(jié)合激酶1（TANK binding kinase 1,TBK1）、轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor,IRF3）和核因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB）,從而誘導產(chǎn)生Ⅰ型IFN和炎癥因子。隨著STIN... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：195 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

STING依賴性固有免疫信號Figure1.1STING-dependentinnateimmunesignalingSTING與CDNs結(jié)合后，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基中間室（ER-Golgiintermediate

第1章緒論5（dimerizationdomain,DD）和Ｃ尾端結(jié)構(gòu)域（C-terminaltail,CTT）；DD高度保守，主要負責活化下游信號通路和遷移STING至細胞核的周圍；CTT則在招募、活化TBK1和IRF3的過程中非常重要[26]。根據(jù)STING通路作用機制的不同，可以將STING的激活過程分為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位階段和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后階段。借助生物物理學和X射線晶體學所獲得的信息，我們發(fā)現(xiàn)STING的CTD是以蝴蝶型二聚體形式存在的，配體結(jié)合位點位于二聚體的表面上[26-28]。自然狀態(tài)下的STING二聚體呈“開放”狀態(tài)，天然配體cGAMP發(fā)揮的作用類似膠水，與STING結(jié)合后使其發(fā)生同源二聚化，誘導STING從“開放”到“閉合”的構(gòu)象變化（見圖1.3）。進一步說，兩個單獨的STING蛋白向彼此輕微地移動并夾緊配體，使配體固定在它們的結(jié)合位點上，而結(jié)合口袋上方的蓋結(jié)構(gòu)區(qū)域正好能將配體罩住（見圖1.3），從而形成激活狀態(tài)的“閉合”構(gòu)象[26,29,30]。上述過程為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位階段，被配體激活的STING的CTD發(fā)生構(gòu)象變化，從而觸發(fā)STING由ER到高爾基體的移位。圖1.2人源STING區(qū)域組成示意圖Figure1.2TheschematicofhumanSTINGdomainorganization圖1.3STING自然狀態(tài)和被cGAMP激活狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)的比較Figure1.3ThecrystalstructureofSTING.Theleftisthefull-lengthofapohuman

第1章緒論5（dimerizationdomain,DD）和Ｃ尾端結(jié)構(gòu)域（C-terminaltail,CTT）；DD高度保守，主要負責活化下游信號通路和遷移STING至細胞核的周圍；CTT則在招募、活化TBK1和IRF3的過程中非常重要[26]。根據(jù)STING通路作用機制的不同，可以將STING的激活過程分為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位階段和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后階段。借助生物物理學和X射線晶體學所獲得的信息，我們發(fā)現(xiàn)STING的CTD是以蝴蝶型二聚體形式存在的，配體結(jié)合位點位于二聚體的表面上[26-28]。自然狀態(tài)下的STING二聚體呈“開放”狀態(tài)，天然配體cGAMP發(fā)揮的作用類似膠水，與STING結(jié)合后使其發(fā)生同源二聚化，誘導STING從“開放”到“閉合”的構(gòu)象變化（見圖1.3）。進一步說，兩個單獨的STING蛋白向彼此輕微地移動并夾緊配體，使配體固定在它們的結(jié)合位點上，而結(jié)合口袋上方的蓋結(jié)構(gòu)區(qū)域正好能將配體罩�。ㄒ妶D1.3），從而形成激活狀態(tài)的“閉合”構(gòu)象[26,29,30]。上述過程為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位階段，被配體激活的STING的CTD發(fā)生構(gòu)象變化，從而觸發(fā)STING由ER到高爾基體的移位。圖1.2人源STING區(qū)域組成示意圖Figure1.2TheschematicofhumanSTINGdomainorganization圖1.3STING自然狀態(tài)和被cGAMP激活狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)的比較Figure1.3ThecrystalstructureofSTING.Theleftisthefull-lengthofapohuman

【參考文獻】：
期刊論文
[1]等溫滴定量熱法在蛋白質(zhì)-配體相互作用中的應用[J]. 齊心潔,王玥,王彥晟,方國康,黃迎春.  生物技術(shù)通報. 2017(05)



本文編號：3370035