本文關鍵詞：LSD1在乙型肝炎病毒感染中的作用及機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)簡稱乙肝病毒,屬于嗜肝DNA病毒科(Hepadnavividae),是一種逆轉(zhuǎn)錄DNA病毒。HBV不僅引起急性肝炎(Acute hepatitis B, AHB)和慢性肝炎(Chronic hepatitis B, CHB),還可導致肝硬化,并與肝癌的發(fā)生密切相關,嚴重危害人類健康。約有5%的HBV急性感染者不能有效清除HBV,導致病毒的持續(xù)感染,甚至最終發(fā)展為肝硬化或肝癌。HBV感染的致病機制涉及病毒和機體兩方面——乙型肝炎病毒在感染肝細胞內(nèi)的復制增殖所致細胞損傷有限,而宿主的細胞免疫應答引起的免疫病理變化是導致肝細胞損傷的主要因素。在乙肝病毒所致的急性和慢性感染時,機體免疫狀態(tài)不同。急性乙肝患者體內(nèi)輔助性T細胞1類細胞(Helper T cell 1, Thl)應答模式占優(yōu)勢,上升的Thl類細胞因子促進細胞毒性T淋巴細胞(Cytotoxic T cell, CTL)參與乙肝病毒的清除；而慢性乙肝患者體內(nèi)存在明顯的Thl/輔助性T細胞2 (Helper T cell 2, Th2)平衡漂移,表現(xiàn)為Thl類細胞因子減少,Th2類細胞因子增加。組蛋白賴氨酸去甲基化酶1 (Lysine specific demethylase 1, LSD1)是一種黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinμlcleotide, FAD)依賴性單胺氧化酶,LSD1定位于細胞核內(nèi),可特異性脫去單甲基化和二甲基化組蛋白H3第4位賴氨酸(Histone 3 lysine 4, H3K4)和H3第9位賴氨酸(Histone 3 lysine 9, H3K9)位點上的甲基基團,動態(tài)調(diào)節(jié)組蛋白的甲基化狀態(tài),影響組蛋白和其他功能蛋白的相互作用,進而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的激活和抑制。本課題從CHB患者和動物模型兩方面探討LSD1與Th1/Th2平衡漂移,進而影響HBV清除的關系,研究LSD1在乙肝病毒感染中的作用及機制。為進一步闡明CHB發(fā)病機制及免疫治療靶點提供理論和實驗依據(jù)。第一部分LSD1在HBV感染中的作用及機制研究目的：本部分實驗旨在了解CHB患者外周血CD4+Th細胞LSD1表達水平與Th1/Th2平衡漂移的關系,探討LSD1介導的組蛋白修飾對CHB患者CD4+Th細胞分化的作用,觀察LSD1抑制劑反苯環(huán)丙胺(Tranylcypromine, TCP)對CD4+Th細胞Th1/Th2分化的影響,探討TCP在調(diào)控Thl/Th2分化平衡中的作用及機制。方法：248名2011年1月至2014年6月在南通大學附屬醫(yī)院住院CHB患者和206名健康體檢者作為對照進行實驗。觀察CHB患者的外周血CD4+Th細胞中LSD1表達水平、血清中IFN-γ和IL-4水平；TCP干預后Th1、Th2細胞頻率和Thl型轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子T-bet、調(diào)控因子磷酸化信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子1 (Phosphorylated signal transducers and activators of transcription, pSTATl)以及二甲基組蛋白H3賴氨酸4 (Dimethylation of histone 3 lysine 4, H3K4me2)表達狀況。1.根據(jù)入院時的肝功能、HBV兩對半及HBV-DNA定量的檢驗結果,將248例CHB患者分為四組：(1)乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen, HBsAg)高水平組(HBsAg250 IU/ml)與低水平組(HBsAg≤,250 IU/ml); (2)乙型肝炎e抗原(Hepatitis B e antigen, HBeAg)陽性組與陰性組；(3)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase, ALT)高水平組(ALT3*檢測上限)與低水平組(ALT3*檢測上限)；(4) HBV-DNA高載量組(HBV-DNA105 copy/ml)與低載量組(HBV-DNA105 copy/ml)。采用微粒子化學發(fā)光法檢測血清HBsAg和HBeAg含量；全自動生化儀檢測ALT；實時定量PCR (RT-PCR)法檢測血清HBV-DNA載量。2.采用密度梯度離心法分離CHB患者和對照組外周血淋巴細胞,免疫磁珠法分選CD4+Th細胞和流式細胞儀檢測CD4+Th細胞的純度。提取CHB患者和對照組CD4+Th細胞總蛋白,蛋白質(zhì)免疫印跡法(Western blot, WB)檢測LSD1表達。采用ELISA法檢測CHB患者和對照組血清中IFN-γ和IL-4含量。3.采用密度梯度離心法分離正常人外周血淋巴細胞,免疫磁珠抗CD3單抗和抗CD28單抗刺激分選的CD4+Th細胞,活化后加入不同濃度的LSD1抑制劑TCP (10,30,50,80,100 μM)作用24h, CD4-PerCP-Cy5.5/IFN-γ-FITC/IL-4-PE三色流式細胞術檢測Th1、Th2細胞頻率；(3)WB檢測Thl型調(diào)控因子T-bet、STAT1和pSTAT1蛋白表達。(4)WB檢測H3K4me2和LSD1的表達。結果：1.對照組CD4+Th細胞純度為(96.9±2.3)%,CHB患者組CD4+Th細胞純度為(96.5±2.5)%,兩組差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。(1) CHB組外周血CD4+Th細胞LSD1表達水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。CHB患者各組外周血CD4+Th細胞LSD1表達：HBsAg高水平組低水平組(P0.05); HBeAg陽性組陰性組(P0.01); ALT高水平組低水平組(P0.05); HBV-DNA高載量組HBV-DNA低載量組(P0.05),差異均有統(tǒng)計學意義。(2)與對照組相比,CHB患者血清IFN-γ顯著降低(P0.01)；IL-4水平無明顯變化,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05); IFN-γ/IL-4比值明顯降低(P0.01)。CHB患者各組血清IFN-γ及IFN-y/IL-4:HBsAg高水平組低水平組(P0.01);HBeAg陽性組陰性組(P0.01)；ALT高水平組低水平組(P0.01); HBV-DNA高載量組低載量組(P0.01),差異均有統(tǒng)計學意義。血清IL-4水平在HBsAg高水平組與低水平組,HBeAg陽性組與陰性組,ALT高水平組與低水平組和HBV-DNA高載量組與低載量組間比較均無統(tǒng)計學差異(P0.05)。(3) CHB患者外周血CD4+Th細胞LSD1表達量與血清IFN-γ水平呈負相關(P0.01)；與血清IL-4水平無相關(P0.05)；與IFN-γ/IL-4呈負相關(P0.01)。2.在不同濃度TCP干預下：(1)隨著TCP濃度增加,不同實驗組IFN-γ陽性細胞頻率均明顯高于對照組；IL-4陽性細胞頻率無顯著差異(P0.05)。(2)與對照組相比,TCP干預組CD4+Th細胞Thl型特異轉(zhuǎn)錄因子T-bet表達明顯增加(P0.01),上游調(diào)控因子STAT1磷酸化(Phosphorylated STAT1, pSTAT1)程度顯著增加(P0.01),STAT1總蛋白的表達無明顯變化(P0.05) (3) H3K4me2表達增加(P0.01)。結論：1.CHB患者外周血CD4+Th細胞LSD1表達水平高于對照組,且實驗組中代表HBV感染程度的HBsAg, HBeAg、HBV-DNA載量高水平組,其LSD1表達水平高于各指標的低水平組。在顯示肝組織損傷程度的ALT低水平組,LSD1表達量高于ALT高水平組,提示LSD1的低表達有利于Thl細胞分化并能上調(diào)細胞免疫應答,產(chǎn)生效應性細胞毒性T淋巴細胞(Cytotoxic T lymphocyte, CTL),導致大量被HBV感染的肝細胞損傷,釋放過量ALT至外周血。2.CHB患者外周血中Thl型細胞因子IFN-γ表達水平低于對照組,與外周血CD4+Th細胞LSD1表達水平呈負相關,實驗組中HBsAg、HBeAg、HBV-DNA載量高水平組,IFN-γ均低于各指標低水平組；Th2型細胞因子IL-4則均無明顯變化。以上結果提示LSD1可通過影響Thl分化,導致CHB患者Th1/Th2平衡漂移。3.TCP干預后,IFN-γ陽性細胞頻率明顯高于對照組,Thl型特異轉(zhuǎn)錄因子T-bet表達明顯增加,上游調(diào)控因子STAT1磷酸化(pSTAT1)水平顯著增加,提示其通過T-bet/STAT1信號轉(zhuǎn)導通路抑制LSD1的活性；LSD1的底物H3K4me2表達水平上升,進一步證實TCP是良好的LSD1活性抑制劑。綜上所述,本研究結果表明LSD1高表達是CHB患者體內(nèi)Thl分化水平下降、Th1/Th2分化失衡并導致對HBV清除或抑制HBV復制能力減弱的原因之一。提示LSD1高表達參與了慢性HBV感染的致病過程,調(diào)節(jié)LSD1表達可成為針對HBV感染的潛在治療靶點。第二部分下調(diào)LSD1對HBV感染小鼠模型的作用及機制研究目的：通過小鼠尾靜脈高壓注射HBV1.3倍長重組質(zhì)粒建立HBV小鼠模型。使用TCP和LSD1siRNA下調(diào)HBV小鼠模型體內(nèi)LSD1的表達,通過觀察HBV小鼠模型體內(nèi)HBV抗原和DNA的變化及組織病理學檢測的改變,判斷下調(diào)LSD1對HBV模型小鼠清除HBV的影響。通過觀察HBV模型小鼠與TCP和LSD1 siRNA處理小鼠脾臟來源的淋巴細胞中LSD1的表達變化,及體外轉(zhuǎn)染骨髓來源的樹突狀細胞(Dendritic cells, DC)細胞中LSD1的表達情況和表型的改變,探討其作用機制。檢測外周血和脾臟CD4+Th細胞IFN-γ和IL-4的表達,觀察小鼠脾細胞Thl相關的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子T-bet和pSTAT1以及LSD1、H3K4me2的表達水平的變化；探討LSD1酶活性改變與HBV感染小鼠免疫細胞Th1/Th2平衡漂移的關系以及抑制LSD1酶活性對HBV感染病毒清除的影響及機制。方法：1.將100μg重組的HBV1.3倍長重組質(zhì)粒經(jīng)尾靜脈高壓注射BALB/C小鼠,建立HBV小鼠感染模型。(1)4d后ELISA法檢測小鼠血清HBsAg;(2)實時定量PCR檢測HBV-DNA載量；(3)HE染色觀察肝細胞變化；(4)免疫組化檢測肝組織HBsAg、HBcAg和HBeAg分布,確定HBV感染小鼠模型的建立。2.將BALB/C小鼠隨機分成4組,每組20只：對照組(僅尾靜脈注射1 ml生理鹽水)；模型組(尾靜脈注射HBV1.3倍長重組質(zhì)粒與等體積生理鹽水)；LSD1siRNA組(尾靜脈注射HBV1.3倍長重組質(zhì)粒與等體積溶解50 μg LSD1 siRNA的生理鹽水)；TCP組(尾靜脈注射HBV1.3倍長重組質(zhì)粒與等體積溶解TCP終濃度為60μM的生理鹽水)。對各組小鼠(1)采用全自動微粒子化學發(fā)光法檢測外周血第0d、4 d、8 d和12 d HBsAg的表達情況；(2)實時定量PCR檢測HBV-DNA載量；(3)免疫組化檢測肝組織HBsAg表達水平；(4)分離各組小鼠的脾淋巴細胞,提取全細胞蛋白,WB檢測脾臟來源的淋巴細胞LSD1的表達情況；(5)將體外誘導各組小鼠骨髓來源的DC,提取細胞總蛋白,WB檢測LSD1的表達水平；采用流式細胞術檢測各組小鼠骨髓來源的DC表面MHC-Ⅱ、D11c、CD80和CD86分子的表達變化；(6)用ELISA檢測小鼠外周血中細胞因子IFN-γ和IL-4的表達；通過免疫磁珠分選試劑盒獲取小鼠脾臟中CD4+Th細胞,部分通過胞內(nèi)細胞因子染色,經(jīng)流式細胞術分別檢測Thl和Th2細胞特異性細胞因子IFN-γ和IL-4的表達,部分用于提取細胞蛋白,WB檢測CD4+Th細胞中LSD1、H3K4me2、STAT1和T-bet的表達。結果：1.尾靜脈高壓注射HBV1.3倍長重組質(zhì)粒小鼠4天后,檢測發(fā)現(xiàn)(1)外周血HBsAg陽性；(2) HBV-DNA載量達到最高峰；(3)肝細胞無明顯病理改變；(4)肝組織中HBsAg廣泛存在,HBcAg和HBeAg未見分布,說明HBV感染模型構建成功。2.LSD1 siRNA和TCP組小鼠與模型組小鼠相比(1)各時間點血清HBsAg表達較后者顯著降低(P0.01)；(2)血清HBV-DNA載量明顯低于后者組(P0.01)；(3)肝臟HBsAg顯著減少(P0.01)；(4)脾臟來源的淋巴細胞中LSD1的表達較后者顯著降低(P0.05)；(5)骨髓來源的DC LSD1表達水平較后者明顯下降(P0.01),表型分析結果顯示,LSD1 siRNA組較后者DC表面分子MHC-Ⅱ、 CD11c、CD80和CD86分子表達上調(diào)(P0.01)；(6)外周血中IFN-γ的表達高于模型對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),而各處理組IL-4的表達無統(tǒng)計學差異(P0.05); IFN-γ陽性細胞頻率高于模型對照組(P0.05),而各組IL-4陽性細胞頻率無明顯差異(P0.05); TCP組和LSD1 siRNA組Thl相關的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子pSTAT1和T-bet的表達均高于對照組(P0.05)；模型對照組和TCP組LSD1的表達高于LSD1 siRNA組(P0.05),而模型對照組H3K4me2的表達低于TCP組和LSD1siRNA組(P0.05)。結論：1.用尾靜脈高壓注射HBV1.3倍長重組質(zhì)粒可簡便有效的構建HBV感染的小鼠模型,為研究HBV感染創(chuàng)造條件。2.通過TCP或LSD1siRNA干預,感染小鼠DC表面與抗原提呈相關分子MHC-Ⅱ、CD80和CD86表達水平增高,表明兩種干預方法均可增強小鼠DC的抗原提呈功能,進而促進HBV清除。3.通過TCP或LSD1siRNA干預：感染小鼠外周血IFN-γ和IFN-γ陽性細胞頻率均出現(xiàn)明顯增高,提示促進小鼠脾臟Thl/Th2分化平衡向Th1細胞偏移；Th1型特異轉(zhuǎn)錄因子T-bet表達明顯增加,上游調(diào)控因子STAT1磷酸化(pSTAT1)程度顯著增加,亦顯示其可調(diào)控CD4+Th細胞分化向Th1型漂移,機制是通過對T-bet/STAT1信號轉(zhuǎn)導通路產(chǎn)生影響進而抑制了LSD1的活性。4.結果顯示模型對照組和TCP組LSD1的表達高于LSD1siRNA組,而模型對照組H3K4me2的表達低于TCP組和LSD1siRNA組。表明TCP干預降低了LSD1的酶活性,使得H3K4me2蛋白的表達增加,但并未抑制LSD1的表達。綜上所述,本研究應用尾靜脈高壓注射HBV1.3倍長重組質(zhì)粒構建HBV感染的小鼠模型,用TCP或LSD1 siRNA干預后,小鼠DC表面與抗原提呈相關分子MHC-Ⅱ、CD80和CD86表達水平增高,表明兩種干預方法均可增強DC的抗原提呈功能,進而促進HBV清除。在感染小鼠體內(nèi)應用TCP或LSD1 siRNA干預后,促進了脾臟Th1/Th2分化平衡向Th1細胞偏移,能加快體內(nèi)HBV的清除。上述結果為表觀遺傳學調(diào)控參與HBV感染的發(fā)生和發(fā)展提供了理論和實驗依據(jù)。
【關鍵詞】：LSD1 HBV CHB Th1/Th2 TCP HBV 小鼠模型 LSD1 TCP siRNA
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 中文摘要4-10
• Abstract10-20
• 引言20-24
• 第一部分 LSD1在HBV感染中的作用及機制24-65
• 1. 對象與方法25-43
• 1.1 材料25-29
• 1.2 方法29-43
• 2. 結果43-55
• 2.1 健康對照和慢性乙肝患者的相關臨床指標43-44
• 2.2 流式細胞儀檢測CD4~+Th細胞純度44
• 2.3 CHB組與對照組的外周血CD4~+Th細胞LSD1表達量44-46
• 2.4 CHB患者各組外周血的CD4~+Th細胞LSD1表達量46-48
• 2.5 CHB組與對照組外周血IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4及Th1、Th2細胞頻率的比較48-50
• 2.6 CHB患者之間的血清IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4比較及與LSD1表達量之間的相關性分析50-53
• 2.7 不同濃度TCP對Th1、Th2細胞分化的影響53-54
• 2.8 TCP對Th1型調(diào)控因子T-bet、STAT1、pSTAT1蛋白表達的影響54
• 2.9 TCP對LSD1作用的影響54-55
• 3. 討論55-59
• 4. 結論59-60
• 參考文獻60-65
• 第二部分 下調(diào)LSD1對HBV模型小鼠的作用及機制研究65-96
• 1. 材料與方法67-79
• 1.1 材料67-71
• 1.2 方法71-79
• 2. 結果79-90
• 2.1 HBV模型小鼠相關指標的檢測79-80
• 2.2 肝臟組織病理學檢測80-82
• 2.3 LSD1 siRNA和TCP對HBV模型小鼠的作用82-90
• 3. 討論90-92
• 4. 結論92-93
• 參考文獻93-96
• 綜述96-113
• 參考文獻104-113
• 攻讀學位期間公開發(fā)表論文113-114
• 英文縮略詞表114-117
• 致謝117

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