發(fā)布時(shí)間：2021-06-10 11:33

　　癌癥作為僅次于心血管疾病的全世界第二大人類死亡因素。而隨著全球科學(xué)技術(shù)的發(fā)展因傳染性疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)減少和壽命的延長(zhǎng),癌癥有可能成為人類更大挑戰(zhàn)。生物靶向治療是治療腫瘤的重要方法。轉(zhuǎn)錄因子FOXM1參與刺激細(xì)胞增殖,增強(qiáng)DNA損傷修復(fù),促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,并且已顯示抑制FOXM1可預(yù)防多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展。目前FOXM1作為抗腫瘤靶標(biāo)已得到認(rèn)可。在細(xì)胞周期中FOXM1的N末端能夠與FOXM1的C末端結(jié)合作為抑制結(jié)構(gòu)域,也能夠與MuvB復(fù)合物的LIN9結(jié)合調(diào)節(jié)FoxM1的活性。FOXM1通過(guò)N末端與SMAD3相互作用,促進(jìn)SMAD3核轉(zhuǎn)位,促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。在本研究中,M1-138作為抗腫瘤肽,通過(guò)替換全長(zhǎng)FOXM1的N末端與FOXM1的C末端或LIN9互作阻斷FOXM1直接和間接的啟動(dòng)子結(jié)合機(jī)制;通過(guò)替換全長(zhǎng)FOXM1可競(jìng)爭(zhēng)性抑制FOXM1與SMAD3之間相互作用,從而抑制FOXM1和SMAD3的轉(zhuǎn)錄活性,顯示出有效的抗腫瘤能力。聚精氨酸（Arg）9是一種用于細(xì)胞內(nèi)遞送大分子的強(qiáng)力載體,可以將治療劑轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞膜。本研究的目的是構(gòu)建M1-138抗腫瘤肽并研究其對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用,期望為抗癌治療... 

【文章來(lái)源】：湖南大學(xué)湖南省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：142 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

細(xì)胞穿透肽用于將肽和蛋白質(zhì)遞送到細(xì)胞和上皮細(xì)胞以及血腦屏障中[111]

和蛋白質(zhì)貨物跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的安全和有效載體。2005年，CPPs介導(dǎo)的貨物蛋白跨上皮遞送TAT攜帶胰島素顯著增加了跨越人克隆結(jié)腸腺癌細(xì)胞（Caco-2）滲透效率[122]。陸續(xù)地其他CPPs被用作跨上皮遞送治療性肽和蛋白質(zhì)的載體，包括聚精氨酸作為胰島素、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胃泌素的載體[118,120,123,124]，穿透素作為胰島素、干擾素-β（INF-β）和GLP-1的載體[118,119,125,126]。1.3.3.3臨床開發(fā)下的CPP治療劑實(shí)例在過(guò)去幾十年中，在各種CPP衍生肽治療劑的臨床前評(píng)估中取得的顯著成就，已經(jīng)揭示了臨床應(yīng)用的巨大潛力（圖1.2）。因此，多家制藥公司已經(jīng)進(jìn)行了CPPs的臨床開發(fā)，用于各種治療分子的局部和全身給藥。2003年使用PsorBan1（R7-cyclosporinA）進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)用于治療銀屑病的評(píng)估[86,127]。在動(dòng)物模型中成功測(cè)試的CPP衍生的治療劑KAI-9803（TAT-δPKCinhibitor）已經(jīng)進(jìn)入II期臨床階段，用于治療急性心肌梗死（DELTA-MI），該肽表現(xiàn)出可接受的安全性、耐受性和顯著的療效[128]。TAT-δPKCinhibitor的同型抑制劑KAI-1678于2011年進(jìn)入II期臨床階段，用于檢測(cè)其對(duì)帶狀皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷痛或術(shù)后疼痛的減輕情況[129]。2012年完成了使用XG-102（TAT–JBD20）的I期臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)研究的主要目標(biāo)是評(píng)估單次靜脈給藥后的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)[130]；2016年，該肽在III期臨床研究中評(píng)估，以研究其在接受白內(nèi)障手術(shù)的患者中減少眼內(nèi)炎癥和疼痛的能力[131,132]。此外還有AM-111（TAT-JBD20）、AZX100（PTD4-HSP20phosphopeptide）、p28、RT001（MTS-botulinumtoxinA）、RT002（TransMTS1-botulinumtoxinA）、AVI-5126(R4-PMO）均已進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。圖1.2一些細(xì)胞穿透肽（CPP）衍生治療的臨床前和臨床評(píng)估的示意圖[133]。大量研究

FOXM1基因中的基因組結(jié)構(gòu)和編碼同種型[148]

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Wanqing Chen,Kexin Sun,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Changfa Xia,Zhixun Yang,He Li,Xiaonong Zou,Jie He.  Chinese Journal of Cancer Research. 2018(01)



本文編號(hào)：3222296