本文關(guān)鍵詞：麻風(fēng)易感基因的新發(fā)現(xiàn)及功能分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：[研究背景]：麻風(fēng)是由麻風(fēng)分枝桿菌感染易感個(gè)體侵犯皮膚和外周神經(jīng),晚期可致殘的一種慢性傳染病。自上世紀(jì)80年代世界衛(wèi)生組織(WHO)在全球推廣聯(lián)合化療方案以來,麻風(fēng)的患病率在短時(shí)間內(nèi)迅速下降,然而由于一級(jí)預(yù)防手段的缺乏,新發(fā)病例數(shù)無明顯減少,全球每年仍有逾20萬的新發(fā)病例,中國每年有1000例左右的新發(fā)病例報(bào)告,在發(fā)展中國家麻風(fēng)仍舊是一類嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。遺傳流行病學(xué)、家族聚集性分析、雙生子研究等已經(jīng)證實(shí)宿主的遺傳素質(zhì)在該病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用,遺傳度達(dá)57%。候選基因研究、連鎖分析、全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)等已經(jīng)定位麻風(fēng)的11個(gè)易感位點(diǎn),揭示了固有免疫和細(xì)胞自噬在麻風(fēng)發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵作用。但麻風(fēng)是由多個(gè)微效基因共同起作用的一種復(fù)雜性疾病,當(dāng)前定位的易感基因位點(diǎn)只能解釋部分的遺傳效力,更多易感基因尚待發(fā)現(xiàn)。[研究目的]定位新的麻風(fēng)易感基因位點(diǎn),為風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建及高危個(gè)體篩查奠定基礎(chǔ);對(duì)定位的易感基因進(jìn)行功能探討,闡述麻風(fēng)的發(fā)病機(jī)理[研究方法]研究分為三部分。研究Ⅰ：在中國漢族種群中采用三階段候選基因的病例對(duì)照研究對(duì)30個(gè)TOLL樣受體家族基因和47個(gè)CARD家族基因位點(diǎn)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)研究。我們首先利用既往麻風(fēng)GWAS數(shù)據(jù)庫對(duì)以上兩個(gè)基因家族共4,363SNPs進(jìn)行了評(píng)估,選擇了八個(gè)P0.01的SNPs在1,504個(gè)病例和1,502個(gè)對(duì)照中利用SEUQNEOM MassArray全基因組分型平臺(tái)進(jìn)行驗(yàn)證,對(duì)顯示顯著關(guān)聯(lián)的兩個(gè)SNPs又進(jìn)一步在938個(gè)病例和5,827個(gè)對(duì)照中分型,以探討這些位點(diǎn)與麻風(fēng)的相關(guān)性；研究Ⅱ：也是一個(gè)多階段的候選基因研究,我們從12個(gè)克羅恩病(Crohn's disease, CD)和七個(gè)潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)的GWAS中選擇了133SNPs,首先對(duì)其在1,504個(gè)麻風(fēng)病例和1,502個(gè)對(duì)照中進(jìn)行了基因分型,將P0.05的19個(gè)SNPs又進(jìn)一步在3組獨(dú)立樣本(總計(jì)3,467個(gè)麻風(fēng)病例和4,001個(gè)對(duì)照)進(jìn)行驗(yàn)證；研究III：我們進(jìn)行了一個(gè)三階段的GWAS,發(fā)現(xiàn)階段采用Human660W-Quad BeadChip(Illumina)對(duì)842個(gè)麻風(fēng)病例和925個(gè)正常對(duì)照進(jìn)行了全基因組掃描,獲得的數(shù)據(jù)與既往GWAS數(shù)據(jù)(包括706個(gè)麻風(fēng)病例、1,225個(gè)正常對(duì)照和4,362個(gè)免疫相關(guān)疾病群體對(duì)照)進(jìn)行薈萃分析。選擇了88個(gè)在發(fā)現(xiàn)階段與麻風(fēng)關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的SNPs進(jìn)一步在2,761個(gè)病例和3,038個(gè)對(duì)照中進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于驗(yàn)證后P值0.05或在兩階段效應(yīng)一致的16個(gè)SNPs在另外5組獨(dú)立的樣本(總計(jì)包括4,004個(gè)病例和6,467個(gè)對(duì)照)中進(jìn)一步驗(yàn)證以確定麻風(fēng)的易感基因位點(diǎn)。在研究I到III中,Cochran-Armitage趨勢檢驗(yàn)和logistic回歸模型被用于分型數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析,對(duì)多組樣本分型結(jié)果的薈萃分析則采用固有效應(yīng)模型(Cochran-Mantel-Haenszel)或者隨機(jī)效應(yīng)模型,具體效應(yīng)模型的選擇根據(jù)Cochran's Q檢驗(yàn)和I2指數(shù)對(duì)異質(zhì)性的評(píng)估結(jié)果來定。[研究結(jié)果]我們通過兩個(gè)候選基因的病例和對(duì)照研究以及一個(gè)新的麻風(fēng)GWAS,共發(fā)現(xiàn)9個(gè)新的麻風(fēng)易感基因位點(diǎn)達(dá)到全基因組關(guān)聯(lián)研究水平：位于1p22的rs2735591(P=1.03× 10-9,OR=1.24)、位于5q33.3的rs6871626(P=3.95×10-'8,OR=0.75)、位于2q12的rs2058660(P=4.57×10-9,OR=1.30)、位于1q32.3的rs2221593(P=3.09×10-8,OR=1.15)、位于5p14.3的rs73058713(P=9.54×10-9,OR=1.19)、位于9q32的rs10817758(P=1.15×10-8,OR=1.13)、位于10q21.3的rs58600253(P=3.02×10-12,OR=1.22)、位于11q3.1的rs663743(P=8.84×10-14,OR=1.24)和位于16p13.13的rs77061563(P=6.23×10-15,OR=0.84)。后續(xù)對(duì)以上位點(diǎn)所在連鎖不平衡區(qū)域包含的全部基因,進(jìn)行了功能相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)的回顧以及抽提部分基因表達(dá)數(shù)量性狀基因座分析的數(shù)據(jù),結(jié)果提示BCL10, IL12B、IL1RL1-IL18RAP、BATF3、CDH18、DECl、ZNF365、EGR2、CCDC88B、CIITA和SOCS1為麻風(fēng)新的易感基因。已發(fā)現(xiàn)的易感基因中,IL1RL1-IL18RAP、IL12B, CCDC88B、EGR2、ZNF365、CIITA為麻風(fēng)和其他炎癥/免疫性疾病共享的易感基因位點(diǎn)。[研究結(jié)論]研究I：我們發(fā)現(xiàn)了位于1p22區(qū)域的BCL1O是麻風(fēng)的一個(gè)新的易感基因,表明除NOD2介導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答外,獲得性免疫在麻風(fēng)發(fā)病中也發(fā)揮重要作用。研究工I：我們發(fā)現(xiàn)位于2q12.1區(qū)域的IL1RL1-IL18RAF和5q33.3區(qū)域的IL12B麻風(fēng)新的易感基因,再次表明固有免疫和獲得性免疫均參與麻風(fēng)的發(fā)病過程。同時(shí)這兩個(gè)易感基因的發(fā)現(xiàn)也顯示了感染性疾病和炎癥性疾病共有的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。研究Ⅲ：我們通過一個(gè)三階段的麻風(fēng)GWAS發(fā)現(xiàn)了6個(gè)麻風(fēng)新的易感位點(diǎn),進(jìn)一步對(duì)這些的基因優(yōu)先化分析顯示BATF3, CCDC88B和CIITA-SOCS1是麻風(fēng)新的易感基因。對(duì)這些易感位點(diǎn)的多效性評(píng)估顯示感染的分子識(shí)別在感染性疾病及炎癥／免疫性疾病中機(jī)制似乎相同,但后續(xù)的免疫應(yīng)答在這兩類疾病中則相反。[研究意義]總之,我們發(fā)現(xiàn)了9個(gè)麻風(fēng)新的易感位點(diǎn),將當(dāng)前中國種群的麻風(fēng)易感基因數(shù)目擴(kuò)充到18個(gè),這些易感基因的定位不僅有利于闡述麻風(fēng)的發(fā)病機(jī)理,而且對(duì)于麻風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建、高危個(gè)體的篩查具有重要意義,也將為其他傳染病的遺傳學(xué)研究提供借鑒;對(duì)9個(gè)易感基因位點(diǎn)的功能探討,揭示了固有免疫、獲得性免疫在麻風(fēng)發(fā)病中的作用。
【關(guān)鍵詞】：麻風(fēng) 易感基因 候選基因研究 全基因組關(guān)聯(lián)研究
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R755
【目錄】：

• 中文摘要8-11
• 外文摘要11-16
• 符號(hào)說明16-18
• Chapter 1 前言18-25
• 麻風(fēng)的概述18
• 1.1 麻風(fēng)的概念和歷史18-19
• 1.2 麻風(fēng)的流行病學(xué)19
• 1.3 麻風(fēng)的臨床分類19-20
• 1.4 麻風(fēng)的發(fā)病機(jī)制20-24
• 1.5 小結(jié)24-25
• Chapter 2 研究目的25-26
• Chapter 3 研究對(duì)象和方法26-32
• 3.1 研究對(duì)象26
• 3.2 研究設(shè)計(jì)26-27
• 3.3 實(shí)驗(yàn)平臺(tái)及實(shí)驗(yàn)流程27-30
• 3.4 統(tǒng)計(jì)分析30-32
• Chapter 4 研究結(jié)果32-43
• 4.1 研究Ⅰ32-36
• 4.2 研究Ⅱ36-38
• 4.3 研究Ⅲ38-43
• Chapter 5 討論43-46
• 5.1 研究Ⅰ43
• 5.2 研究Ⅱ43-44
• 5.3 研究Ⅲ44
• 5.4 HLA區(qū)域精細(xì)定位44-45
• 5.5 麻風(fēng)與IBD間遺傳學(xué)機(jī)制探討45-46
• Chapter 6 結(jié)論46-47
• Chapter 7 展望47-48
• 引文出處及參考文獻(xiàn)48-54
• 致謝54-55
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)位論文目錄55-56
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況56-57
• 外文論文57-199

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8 王群;為了一個(gè)沒有麻風(fēng)的世界[N];光明日?qǐng)?bào);2004年

9 本報(bào)記者 嚴(yán)紅楓 葉輝 本報(bào)通訊員 林莉;山坳人生 照樣出彩[N];光明日?qǐng)?bào);2013年

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