硒是人體必不可少的微量元素之一。硒攝入的極度缺乏往往與某些疾病密切相關(guān),如Keshan病、Kashin-Beck病以及地方性克汀病。多個流行病學(xué)以及實驗室研究資料顯示血清硒含量與腫瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),且硒的補充能夠降低包括食管癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。在對硒的研究中,研究者們發(fā)現(xiàn)高劑量的含硒化合物能夠特異性地殺傷腫瘤細胞而不會對正常細胞產(chǎn)生顯著毒性。這使得含硒化合物有望成為治療腫瘤的藥物。目前含硒化合物的抗腫瘤研究還處于臨床前階段。甲基硒酸（MSA）是一種穩(wěn)定的合成的單甲基含硒化合物,經(jīng)細胞吸收后能夠直接被還原為甲基硒醇,從而進一步發(fā)揮細胞毒性作用。目前,MSA的腫瘤殺傷效應(yīng)已經(jīng)在前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和透明細胞腎癌中得到證實,而在食管癌方面的研究還很少。我們實驗室一直從事硒在食管癌方面的研究,已經(jīng)證實MSA能夠抑制食管鱗癌細胞的生長,本文將在食管鱗癌細胞系以及小鼠模型中進一步探究MSA抑制食管鱗癌細胞生長的作用機制。我們發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌細胞系KYSE150和KYSE510中MSA能夠顯著下調(diào)表皮生長因子受體（EGFR）的蛋白水平,但不影響EGFR的mRNA水平。通過microR... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：131 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
英文縮略詞
中文摘要
英文摘要
前言
材料與方法
結(jié)果
    1. MSA抑制食管癌細胞的生長
        1.1. MSA改變食管癌細胞的形態(tài)
        1.2. MSA抑制食管癌細胞的生長
    2. MSA誘導(dǎo)食管癌細胞凋亡
    3. RNA seq分析
    4. MSA下調(diào)EGFR的機制
        4.1. MSA下調(diào)EGFR蛋白
        4.2. 過表達EGFR部分逆轉(zhuǎn)MSA對食管癌細胞的生長抑制作用
        4.3. MSA不影響EGFR的mRNA
        4.4. MSA上調(diào)miR-146a
        4.5. 抑制miR-146a部分逆轉(zhuǎn)MSA對EGFR的下調(diào)
    5. MSA在體內(nèi)抑制食管癌的發(fā)生
        5.1. 4-硝基喹啉-氧化物（4NQO）誘導(dǎo)的小鼠食管癌模型
        5.2. MSA在體內(nèi)的抑瘤作用
        5.3. MSA在體內(nèi)下調(diào)EGFR蛋白
    6. MSA下調(diào)食管癌細胞IL-6的外泌
        6.1. MSA下調(diào)食管癌細胞EGFR信號通路
        6.2. MSA在體內(nèi)、外下調(diào)IL-6的外泌
        6.3. MSA下調(diào)IL-6的表達部分依賴EGFR
        6.4. MSA下調(diào)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性
        6.5. 4NQO誘導(dǎo)的IL-6敲除小鼠的食管癌模型
        6.6. MSA對4NQO誘導(dǎo)的食管癌的抑制作用依賴于IL-6
    7. MSA對腫瘤微環(huán)境的影響
        7.1. MSA降低巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤
        7.2. MSA增強Granzyme B的表達
    8. 小結(jié)
    9. MSA上調(diào)CXCL10
    10.MSA影響腫瘤細胞與巨噬細胞間的相互作用
        10.1.MSA對巨噬細胞的作用
            10.1.1. MSA對THP-1的作用
            10.1.2. MSA對Ana-1的作用
        10.2. MSA能夠削弱腫瘤細胞與巨噬細胞間的作用
    11. MSA下調(diào)HDAC6蛋白
    12. MSA上調(diào)TRAIL
        12.1. MSA上調(diào)TRAIL
        12.2. MSA對食管癌細胞的促凋亡作用不依賴于TRAIL
討論
總結(jié)
基金資助
研究生期間發(fā)表論文
EGFR與惡性腫瘤（文獻綜述）
參考文獻
致謝
個人簡介


【參考文獻】：
期刊論文
[1]Randomized phase Ⅱ trial of selenomethionine as a modulator of efficacy and toxicity of chemoradiation in squamous cell carcinoma of the head and neck[J]. Michael Mix,Anurag K Singh,Michael Tills,Shiva Dibaj,Adrienne Groman,Wainwright Jaggernauth,Youcef Rustum,Michael B Jameson.  World Journal of Clinical Oncology. 2015(05)



本文編號：3107049