研究背景肺癌是常見的惡性腫瘤之一。吉西他濱（gemcitabine,GEM）可以抑制DNA合成,其抗腫瘤活性已在臨床上得到成功證實。GEM與順鉑（cisplatin,CDDP）的聯合治療,作為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的一線化療方案,在臨床療效、疾病進展和生存率方面均優(yōu)于單用CDDP方案。雖然GEM可以有效殺死癌細胞,但許多患者在經歷常規(guī)療程化療后仍面臨癌癥復發(fā)的風險�；熕幬锎嬖诙喾N免疫機制。因此,預防癌癥復發(fā)最有效的策略可能是調動和刺激免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞的作用。腫瘤免疫原性的定義是通過各種途徑誘導腫瘤產生免疫反應以阻止其生長。在某些抗癌治療過程中,死亡的腫瘤細胞會釋放出免疫調節(jié)因子或損傷相關分子模式（damage associated molecular patterns,DAMPs）。這些作為“危險信號”,增加了腫瘤細胞的免疫原性。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein,HMGB1）作為內源性危險信號,招募樹突狀細胞（dendritic cells,DCs）與Toll樣受體4（... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

NKs的生物學功能(Vivier E et al.,2011)

免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)展過程中扮演著雙重角色:一方面可以消除腫瘤細胞,抑制腫瘤生長;另一方面通過支持慢性炎癥,形成腫瘤免疫原性,選擇逃避免疫監(jiān)視的腫瘤細胞而促進腫瘤的進展[108,109]。免疫系統(tǒng)促進或抑制腫瘤生長中的作用被稱為腫瘤免疫編輯,包括三個階段:清除(elimination)、平衡(equilibrium)和逃逸(escape)(圖2.2)[110]。清除階段:固有免疫和適應性免疫協(xié)同作用,免疫細胞如NKs、DCs和T細胞主動識別和清除此階段新形成的免疫原性腫瘤細胞[13]。平衡階段:在清除階段未被破壞的少數變異細胞可進入平衡階段,其生長受到免疫原性機制阻礙[108]。逃逸階段:當腫瘤逃避免疫識別或破壞,它們從平衡階段發(fā)展到逃逸階段,癥狀開始明顯。由于免疫選擇的壓力,免疫抑制增強或免疫系統(tǒng)惡化,可發(fā)生腫瘤逃逸[108]。腫瘤產生細胞因子和生長因子逃避免疫監(jiān)視,募集Tregs和MDSCs,誘導免疫抑制狀態(tài)[111]。腫瘤免疫原性低下可使腫瘤免疫逃逸。腫瘤細胞可以表達抗原,但這些抗原無法與耐受的自我抗原區(qū)分[112]。腫瘤可以通過滋養(yǎng)免疫抑制性TME來逃避免疫消除。這個由癌細胞、基質細胞和其它炎性細胞組成的微環(huán)境可以通過以下受體上調抑制性T細胞:PD-1、CTLA-4、LAG-3以及TIM-3。這在生理上起到限制抗原接觸后免疫系統(tǒng)過度刺激的作用[109,113]。

免疫熒光是一種技術,通過將細胞特征或結構連接到分子上,使其在特定波長的激發(fā)光刺激下發(fā)光,從而實現細胞特征或結構的可視化[206]。為了研究GEM能否引起LLC細胞CRT的膜表達以及HMGB1的暴露,本研究用GEM刺激LLC細胞,采用免疫熒光的方法檢測CRT的細胞膜表達和細胞核HMGB1暴露。Mtx作為陽性對照。免疫熒光結果提示GEM刺激后使小鼠肺癌細胞LLC細胞的CRT的膜表達和細胞核HMGB1暴露增加(圖4.1A)。低濃度的GEM刺激LLC細胞可以產生更多的CRT或HMGB1熒光陽性細胞的個數以及CRT、HMGB1陽性細胞占視野中細胞總數的百分比(圖4.1B)。本研究的實驗體系下沒有觀察到CDDP能引起LLC細胞CRT的膜表達和HMGB1暴露(圖4.1A-B)。4.1.1.2低劑量GEM增加A549細胞CRT膜表達,HMGB1暴露

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Future of anti-PD-1/PD-L1 applications: Combinations with other therapeutic regimens[J]. Mengjia Song,Xinfeng Chen,Liping Wang,Yi Zhang.  Chinese Journal of Cancer Research. 2018(02)



本文編號：2917210