發(fā)布時(shí)間：2017-04-01 16:09

  本文關(guān)鍵詞：NSCLC患者血漿和腫瘤組織中VEGF和VEGFRs的表達(dá)水平和臨床意義的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近10年來(lái),肺癌的治療模式已經(jīng)從“one fits all”過(guò)渡到以分子標(biāo)志為指導(dǎo)的靶向治療。因?yàn)檠苌稍谀[瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程具有非常重要的作用,因此抗血管治療也成為臨床研究和實(shí)踐中抗腫瘤治療的策略之一。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作為血管生成網(wǎng)絡(luò)中最為核心的成員,通過(guò)與細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFRs)結(jié)合,主要是VEGFR-1和VEGFR-2,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞激活,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移,增加血管滲透性。VEGFRs通常表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面,還可以表達(dá)于巨噬細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等,研究表明,腫瘤細(xì)胞也可以表達(dá)VRGF和VEGFRs,也就是說(shuō)腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)自分泌的方式,增加自身的惡性潛能。VEGFR-1與VEGF親和力很高,但是胞內(nèi)段的酪氨酸激酶活性非常弱,因此促進(jìn)血管生成的活性很低;與VEGFR-1相比,VEGFR-2與VEGF的親和力比較低,但是胞內(nèi)段酪氨酸激酶活性非常強(qiáng),因此是促進(jìn)血管生成的主要受體。除了細(xì)胞表面表達(dá)的VEGFRs,在外周血中還存在著可溶性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1,s VEGFR-1)和可溶性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(soluble vascular endothelial growth factor receptor-2,s VEGFR-2),這些可溶性受體保留有與配體結(jié)合的部分,但是缺少跨膜區(qū)和胞內(nèi)段。研究表明s VEGFR-1發(fā)揮著“誘餌配體”的作用,通過(guò)結(jié)合游離的VEGF以及和膜受體形成異源二聚體的形式,減少VEGF的生物利用度,使能和細(xì)胞膜表面的VEGFRs結(jié)合從而誘發(fā)下游生物學(xué)效應(yīng)的VEGF減少,從而具有抑制血管生成的作用。s VEGFR-1作為內(nèi)源性的有利的VEGF的拮抗劑,在子癇的發(fā)病機(jī)制中研究較深入,但在腫瘤內(nèi)關(guān)注尚不多,在NSCLC中,目前沒(méi)有關(guān)于s VEGFR-1與預(yù)后的報(bào)道。s VEGFR-2在抑制血管生成方面的作用目前尚不明確,部分體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了其抗腫瘤效果,但更多關(guān)于s VEGFR-2的研究是在抗血管藥物的臨床研究中,有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗血管藥物后外周血s VEGFR-2水平下降,而且下降程度與預(yù)后相關(guān)。在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者體內(nèi),促進(jìn)血管生成的細(xì)胞膜錨定的受體和抑制血管生成的可溶性受體的表達(dá)水平如何?這兩類(lèi)作用截然相反的受體與患者臨床特征和預(yù)后有什么關(guān)系?為解答以上問(wèn)題,我們?cè)O(shè)計(jì)了該研究,包括兩部分內(nèi)容:第一部分:用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)115例可手術(shù)NSCLC患者術(shù)前血漿中VEGF、s VEGFR-1和s VEGFR-2的表達(dá)水平,同時(shí)每個(gè)指標(biāo)以40名健康志愿者的血漿水平為對(duì)照。結(jié)果顯示:VEGF和s VEGFR-2的血漿水平顯著高于健康志愿者,s VEGFR-1血漿水平低于健康志愿者。VEGF表達(dá)水平與腫瘤直徑有相關(guān);s VEGFR-2水平與T分期和p TNM分期相關(guān),分期越晚,s VEGFR-2血漿濃度越高;血漿VEGF/s VEGFR-1比值與腫瘤直徑有關(guān),直徑≥5cm的患者VEGF/s VEGFR-1比值高于瘤體直徑5cm的患者。生存分析結(jié)果表明血漿VEGF/s VEGFR-1比值是本組患者的獨(dú)立預(yù)后因素,與比值1.22者相比,VEGF/s VEGFR-1比值≥1.22者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=2.261,95%CI 1.124-4.551)。第二部分:應(yīng)用免疫組化方法(immunohistochemistry,IHC)檢測(cè)217例NSCLC患者術(shù)后腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞的VEGF、VEGFR-1和VEGFR-2表達(dá)水平,并單獨(dú)和聯(lián)合分析這些指標(biāo)與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示:三者主要表達(dá)于細(xì)胞漿,其中VEGF表達(dá)與p TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學(xué)類(lèi)型有關(guān),VEGFR-2表達(dá)與腫瘤大小相關(guān)。同時(shí)高表達(dá)VEGF和VEGFR-1的患者在IIIA期中的比例高于III期;同時(shí)高表達(dá)VEGF和VEGFR-2的患者在T3-4期中的比例明顯高于T1-2期的患者。生存分析表明,同時(shí)高表達(dá)VEGF和VEGFR-2的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加59.1%(HR=1.591,95%CI 1.065-2.375)。在VEGF和VEGFR-2同時(shí)高表達(dá)的患者中進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),若同時(shí)伴有VEGFR-1高表達(dá)者預(yù)后更差,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加153.1%(HR=2.531,95%CI 1.305-4.906)。本課題發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比,NSCLC患者血漿中血管生成激活因子(VEGF)與抑制因子(s VEGFR-1)表達(dá)水平失衡,使VEGF的生物利用度增加;生存分析提示VEGF/s VEGFR-1比值≥1.22為患者的不良預(yù)后因素。術(shù)后腫瘤組織中VEGFR-2和VEGF同時(shí)高表達(dá)促進(jìn)了腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移,而且同時(shí)高表達(dá)VEGF和VEGFR-2是NSCLC患者不良的預(yù)后因素。因此檢測(cè)患者外周血和腫瘤組織中的VEGF和受體的表達(dá)情況,不僅為預(yù)后評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)分層等諸多方面提供信息,也為個(gè)體化的抗血管治療拓寬了思路。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 縮略詞索引7-9
• 中文摘要9-11
• 英文摘要11-14
• 第一部分 NSCLC患者術(shù)前血漿VEGF、sVEGFR-1 和sVEGFR-2 表達(dá)水平和預(yù)后關(guān)系的研究14-50
• 摘要14-16
• Abstract16-18
• 前言18-23
• 參考文獻(xiàn)20-23
• 材料與方法23-27
• 結(jié)果27-38
• 討論38-43
• 結(jié)論43-44
• 參考文獻(xiàn)44-50
• 第二部分 NSCLC患者腫瘤組織中VEGF、VEGFR-1、VEGFR-2 表達(dá)和預(yù)后關(guān)系的研究50-86
• 摘要50-52
• Abstract52-54
• 前言54-57
• 參考文獻(xiàn)55-57
• 材料與方法57-61
• 結(jié)果61-76
• 討論76-81
• 結(jié)論81-82
• 參考文獻(xiàn)82-86
• 文獻(xiàn)綜述86-120
• 綜述一86-97
• 參考文獻(xiàn)91-97
• 綜述二97-120
• 參考文獻(xiàn)110-120
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章120-121
• 致謝121-123
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷123

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 Toshiyuki Nakayama;Yang Cheul Cho;Yuka Mine;Ayumi Yoshizaki;Shinji Naito;Ichiro Sekine;;Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors VEGFR-1 and 2 in gastrointestinal stromal tumors,leiomyomas and schwannomas[J];World Journal of Gastroenterology;2006年38期

  本文關(guān)鍵詞：NSCLC患者血漿和腫瘤組織中VEGF和VEGFRs的表達(dá)水平和臨床意義的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：280909