【摘要】：慢性乙肝病毒攜帶對全球公眾健康帶來疾病負擔(dān);而肝纖維化是各種致病因素所導(dǎo)致的肝組織損傷和修復(fù)過程,嚴重者發(fā)展成肝硬化。對這兩類疾病,西醫(yī)暫時沒有特異性的治療藥物,許多患者尋求中藥治療。本研究將從整體上評價中藥療法治療慢性乙肝病毒攜帶者、肝纖維化和肝硬化的療效和安全性,更新循證醫(yī)學(xué)證據(jù),為臨床實踐和指南制定提供依據(jù)。同時致力于對上述系統(tǒng)評價中的臨床試驗進行結(jié)論偏倚研究,探討這兩類疾病的臨床研究結(jié)論中是否有對結(jié)果的歪曲報告和解讀。研究的第一部分為文獻綜述,第二部分和第三部分為Cochrane系統(tǒng)評價,第四部分為結(jié)論偏倚方法學(xué)研究。方法:系統(tǒng)檢索10個數(shù)據(jù)庫的隨機對照試驗。系統(tǒng)評價一納入的受試者為慢性乙肝病毒攜帶者,系統(tǒng)評價二納入的受試者需經(jīng)組織學(xué)檢查明確診斷為肝纖維化或臨床診斷為肝硬化。干預(yù)措施為中藥治療。對照措施為不治療、安慰劑、非特異性治療或針對病因或癥狀的西藥治療。結(jié)局指標包含全因死亡率、肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率(肝癌、肝硬化等)、肝組織纖維化程度、肝臟硬度值、生活質(zhì)量、血清學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、嚴重不良事件和非嚴重性不良事件。按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行文獻篩選、資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評價。使用Revman5.3進行數(shù)據(jù)綜合,使用試驗序貫分析計算meta分析所需樣本量。在方法學(xué)研究中,先經(jīng)過資料提取,再利用結(jié)論偏倚評價工具(包含四個方面和15個條目的偏倚類型),對兩部分系統(tǒng)評價中的隨機對照試驗結(jié)論是否含有偏倚及何種類型的偏倚進行評價。結(jié)果:(系統(tǒng)評價一)最終納入27項隨機對照試驗,共涉及3412位受試者。所有研究被評為高偏倚風(fēng)險。尚無一項研究報道全因死亡率或并發(fā)癥(肝硬化、肝癌等)。3項研究(174位受試者)報告了中藥在提高乙肝病毒攜帶者的生活質(zhì)量(SF-36量表、主觀幸福感和社會支持度、WHO生存質(zhì)量量表)方面優(yōu)于不治療或非特異性藥物,使用的藥物為中藥復(fù)方。14項研究(1712位受試者)報告了使用中藥后未發(fā)生嚴重不良事件,而95位使用中藥的受試者發(fā)生了胃腸道反應(yīng)等非嚴重不良事件。meta分析:1.HBsAg清除:2項研究顯示中藥與不治療相比無顯著性差異(FE,RR=0.96,95%CI[0.91,1.02],200位受試者);6項研究顯示中藥治療與安慰劑相比無顯著性差異(FE,RR=0.99,95%CI[0.98,1.01],1203位受試者),并且TSA結(jié)果支持meta分析結(jié)果;2項研究顯示聯(lián)用中藥優(yōu)于單用非特異性藥物(FE,RR=0.95,95%CI[0.91,0.98],443位受試者);2項研究顯示聯(lián)用中藥優(yōu)于單用干擾素(FE,RR=0.83,95%CI[0.72,0.96],121位受試者)。2.HBeAg清除:4項研究顯示中藥優(yōu)于不治療(RE,RR=0.72,95%CI[0.60,0.87],453位受試者);6項研究顯示中藥與安慰劑相比無顯著性差異(FE,RR=0.99,95%CI[0.96,1.02],869位受試者);4項研究顯示中藥優(yōu)于非特異性藥物(FE,RR=0.81,95%CI[0.69,0.94],346位受試者);2項研究顯示中藥優(yōu)于干擾素(FE,RR=0.79,95%CI[0.69,0.91],189位受試者);2項研究顯示聯(lián)用中藥與單用干擾素?zé)o顯著差異(RE,RR=0.47,95%CI[0.20,1.12],121位受試者)。3.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換:2項研究顯示中藥優(yōu)于不治療(FE,RR=0.93,95%CI[0.87,0.99],218位受試者);3項研究顯示中藥優(yōu)于安慰劑(FE,RR=0.97,95%CI[0.94,1.00],490 位受試者)。4.HBV-DNA 清除:4 項研究顯示中藥優(yōu)于不治療(RE,RR=0.74,95%CI[0.62,0.89],438位受試者);4項研究顯示中藥相比安慰劑無顯著性差異(FE,RR=1.00,95%CI[0.98,1.02],796位受試者),TSA結(jié)果支持meta分析結(jié)果;4項研究顯示中藥與非特異性治療相比無顯著性差異(FE,RR=0.87,95%CI[0.75,1.02],326位受試者);3項研究顯示聯(lián)用中藥優(yōu)于單用非特異性治療(FE,RR=0.82,95%CI[0.75,0.90],409位受試者);2項研究顯示中藥優(yōu)于干擾素(FE,RR=0.88,95%CI[0.78,0.99],189位受試者);2項研究顯示聯(lián)用中藥與單用干擾素相比無顯著差異(FE,RR=0.71,95%CI[0.47,1.07],91位受試者)。(系統(tǒng)評價二)最終納入50項隨機對照試驗,涉及5274名受試者。46項研究被評為高偏倚風(fēng)險。16項研究(1532位受試者)報告服用中藥后未發(fā)生嚴重不良事件,有19位受試者伴有胃腸道反應(yīng)等非嚴重不良事件。meta分析:1.全因死亡率:2項研究顯示復(fù)方中藥優(yōu)于安慰劑(FE,RR=0.40,95%CI[0.16,0.99],236位受試者);4項研究顯示聯(lián)用復(fù)方中藥優(yōu)于單用抗病毒藥物(FE,RR=0.53,95%CI[0.36,0.77],238位受試者);3項研究顯示聯(lián)用復(fù)方中藥優(yōu)于單用西醫(yī)綜合治療(FE,RR=0.54,95%CI[0.31,0.95],375位受試者)。2.肝癌發(fā)生率:3項研究顯示聯(lián)用復(fù)方中藥與單用抗病毒藥物相比無顯著性差異(FE,RR=0.56,95%CI[0.12,2.54],178位受試者)。3.生活質(zhì)量:6項研究(1080位受試者)分別報告了復(fù)方中藥能提高生活質(zhì)量得分并有顯著差異(p0.05),其中2項研究顯示聯(lián)用復(fù)方中藥優(yōu)于單用抗病毒藥物(FE,MD=10.11,95%CI[6.81,13.41],234位受試者)。4.并發(fā)癥發(fā)生率:2項研究顯示聯(lián)用復(fù)方中藥優(yōu)于西醫(yī)綜合治療(FE,RR=0.56,95%CI[0.35,0.91],169位受試者)。5.肝臟組織學(xué)應(yīng)答:4項研究定性分析顯示復(fù)方中藥優(yōu)于安慰劑(FE,RR=0.70,95%CI[0.62,0.80]),475位受試者);2項研究定量分析顯示復(fù)方中藥優(yōu)于安慰劑(FE,MD=-2.62,95%CI[-4.03,-1.21],205位受試者)。6.肝臟彈性硬度:14項研究顯示聯(lián)用復(fù)方中藥優(yōu)于單用抗病毒藥物(FE,MD=-3.21,95%CI[-3.57,-2.84],1220 位受試者),TSA 結(jié)果支持 meta分析結(jié)果。(方法學(xué)研究)對77項中藥臨床試驗評價后發(fā)現(xiàn),僅有2項研究完整地報告了研究結(jié)論。55項研究沒有報告干預(yù)措施的安全性,61項研究沒有給出臨床推薦。出現(xiàn)頻率最高的結(jié)論偏倚為"使用無數(shù)據(jù)支持的指標下結(jié)論"(62.34%)、"夸張描述"(48.05%)、"不考慮安全性外推"(32.47%)和"將'無不良事件'等同于'無不良反應(yīng)'"(25.97%)。結(jié)論:對于慢性乙肝病毒攜帶者,目前的研究還不能證實中藥在清除HBsAg、HBeAg和HBV-DNA方面具備特異性療效,綜合近5年發(fā)表的研究也未體現(xiàn)出特異性療效。中藥治療本病的作用靶點可能不在于抗病毒。使用復(fù)方中藥可能具有提高生活質(zhì)量的作用。治療本病的中藥尚未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。該證據(jù)由于受到方法學(xué)質(zhì)量、研究數(shù)量和樣本量的限制,其證據(jù)級別較低。在提高生活質(zhì)量方面,中藥可以嘗試著作為治療本病的補充療法。對肝纖維化和肝硬化,從遠期療效來看,加用復(fù)方中藥與標準的西醫(yī)治療聯(lián)合使用時,可能會降低全因死亡率,降低肝癌的發(fā)生率,提高生活質(zhì)量,緩解纖維化的病理狀況,改善肝臟硬度。中藥治療本病尚沒有明顯的不良反應(yīng)。該證據(jù)由于受到方法學(xué)質(zhì)量、研究數(shù)量和樣本量的限制,其證據(jù)級別較低。中藥可以作為治療本病的補充替代療法。兩項系統(tǒng)評價納入的97%的中藥臨床試驗中存在結(jié)論偏倚,主要集中在使用無數(shù)據(jù)支持的指標下結(jié)論、夸張描述干預(yù)措施的效果、不考慮安全性、泛化外推性等。建議結(jié)論報告中需要考慮與研究結(jié)果的一致性,如實描述研究結(jié)果而下結(jié)論,并且在考慮安全性后再對干預(yù)措施進行推薦使用。
【圖文】：

結(jié)論偏倚的程度越高。如，四個部分均沒有提及不良事件，評為７分。僅在結(jié)果逡逑部分提及則評為６分。僅結(jié)果和討論部分有提及記為日分。依次類推，，如果結(jié)果、討論逡逑及結(jié)論和摘要中都有關(guān)于不良事件的描述則記為１分。（見圖１－１）逡逑Ｓｃａｌｅ逡逑一sEｔｉｎｔ技山郵恤（枈巧邐困邐Ｐ邋７逡逑Ｉ邐＾巧ｏｔ＇ｉ打邋ｄｂｃｕｉｔｓｉｏｎｆＮｏｔ邋口）邐Ｒ＾Ｎｏｔ邋Ａ；叫Ｍｏｔ邋巧邐６逡逑Ｉ邐＞邋Ｗｏｔ邋ｉｎ邋ａｂｓｔｒａｃｔ邋（ｉＳＪｏｔ邋Ａ）逡逑Ａｄｖｅｒｓｅ＾邐＇邐？化邋ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ邋阿邐ＷＮｏｔＡ）＋Ｄ邐Ｓ逡逑ｊ邐＾邋Ｎｏｔ邋ｉｎ邋ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ邋換ｏｔ邋巧邐Ｒ＋Ａ＋｛Ｎｏｔ邋（Ｉ）＋｛Ｎｏｔ．巧！邐４逡逑Ｎｏｔ邋ｉｎ邋ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ邐Ｂ逡逑—３－＇�。铄澹颍骞Γ辏欤簦螅簦幔祝邋迮七姡赀姡尽鲥澹螅簦幔簦澹恚澹睿翦澹海危铮翦蹇谶姡卞义希∵姡惧澹桑铄澹洌椋螅悖酰螅螅椋铮铄迳羞姡遥粒RｏｔＣ）＋Ｄ邐畫邋３逡逑邐＞■邋Ｉｎ邋ａｂｓｔｒａｃｔ邋（Ａ）逡逑ｊ邐Ｍｏｔ邋ｉｎ邋ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ．（巧胖巧邐Ｒ＋Ａ＋Ｃ＋｜Ｍｏｔ邋巧邐２逡逑邐邋化邋ｃｏｎｄｕｓｌｏ邋打逡逑ｓｔａｔｅｍｅｎｔ邋（Ｃ）逡逑Ｊ邐＾邋Ｉｎｄｉｓｃｕ邋巧邋ｉｏｎ邋巧！邐Ｒ＋Ａ＋Ｃ＋Ｄ邐玉逡逑圖１－１邋Ｖｅｒａ－Ｂａｄｉｌｌｏ等人研究中所使用的不良事件相關(guān)結(jié)論偏倚刻度尺逡逑（Ｎｏｔ邋Ｒ：結(jié)果部分沒有關(guān)于是否發(fā)生不良事件的報告。Ｎｏｔ邋Ｄ：不良事件沒有在討論部分提及。逡逑化ｔＡ：不良事件沒有在摘要中提及。Ｎｏｔｅ：不良事件沒有在結(jié)論部分提及。Ｒ：結(jié)果部分有關(guān)于是逡逑２２逡逑

納入研究ROB具體項目評估
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R259

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10 黃顯斌　唐明山;乙肝病毒攜帶者渴望正常人的生活[N];光明日報;2002年

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