【摘要】：隨著人們預期壽命的增加,惡性腫瘤逐漸成為全世界范圍內的影響人類健康的主要問題,是除心腦血管疾病以外導致死亡的主要原因。中國面臨的形勢同樣嚴峻,惡性腫瘤的發(fā)病率、死亡率不斷升高。在2015年,新發(fā)惡性腫瘤患者4,294,000名,死于惡性腫瘤患者2,814,000名。肺癌與食管癌作為最常見的胸部惡性腫瘤,發(fā)病率分別位于第1位和第3位,死亡率分別高居第1位和第4位。隨著診斷水平的提高及治療技術的進步,患者的預后較前有所改善,但仍不容樂觀。因此,發(fā)現并評估影響患者預后的臨床病理因素,篩選高�；颊�,制定綜合治療方案,對改善患者的遠期預后有重要意義。Tumor(T)、Node(N)及Metastasis(M)分期系統(tǒng)由法國外科醫(yī)生Pierre Denoix于1940年首先提出,隨著人們對惡性腫瘤研究的深入,新的分期依據不斷更新,目前已逐漸成為評估腫瘤進展程度、選擇治療模式和判斷療效及遠期生存的主要依據。按照TNM標準進行的分期是惡性腫瘤最重要的預后因素,對同一病理分期的病人往往采用相同的治療方案。但是在臨床實踐過程中,我們發(fā)現即便處于相同TNM分期的患者,預后也不盡相同。這與惡性腫瘤的異質性密切相關,但也提示我們探索除TNM分期之外其它可能影響預后的臨床病理因素。對于肺癌患者來說,轉移陽性淋巴結是強有力的預后影響因素。根據淋巴結轉移與否,進行病理分期,能更好地指導術后輔助治療,提高患者的遠期生存率。在新發(fā)布的第八版肺癌TNM分期系統(tǒng)中,淋巴結N分期是仍然基于轉移陽性淋巴結的解剖位置,相比于其他實體瘤的分期,轉移陽性淋巴結的數目及比例在分期依據中沒有采用。近年已有多篇文章報道陽性淋巴結數目及比例對肺癌的預后有明顯的影響,而且,在其它惡性腫瘤如乳腺癌,胃癌和結直腸癌的淋巴結N分期系統(tǒng)中,轉移性淋巴結(MLN)的數目已經作為重要的分期依據。此外,盡管術后放療已經成為多種腫瘤的標準治療方案,但對于肺癌而言,并非所有的術后放療都能使患者受益,如果能夠從常用的臨床病理因素中篩選出受益患者,對肺癌患者的治療至關重要。除了N分期外,T分期對腫瘤的預后同樣非常重要。目前,肺癌的T分期已經相當成熟,近幾次分期更新并不是很大,但對于食管癌患者來說,T分期則幾經變遷。1987年版的食管癌TNM分期標準曾經將腫瘤長度作為重要的分期依據,當時腫瘤長度小于5cm被定義為T1,腫瘤長度大于5cm則被定義為T2。隨著版本的修訂,腫瘤長度逐漸被腫瘤浸潤深度所代替。在食管癌第八版TNM分期系統(tǒng)初稿中,腫瘤T分期是仍是基于腫瘤浸潤深度。但是,從我們臨床經驗及文獻數據報道來看,腫瘤長度對患者的預后有明顯的影響,并且在其它惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌的T分期系統(tǒng)中,腫瘤長度已經作為重要的分期依據。這就表明,在肺癌及食管癌中,除TNM分期外,可能存在多種影響預后的臨床病理因素。因此,發(fā)現并評估這些潛在的危險因素,能更好地完善TNM分期系統(tǒng),更準確地篩選高�；颊呓邮茌o助治療,對提高患者遠期生存率有重要意義。我們的研究分為兩部分。第一部分我們使用Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)數據庫,通過大數據檢索擴大樣本容量,來明確包括轉移陽性淋巴結數目及比例在內的臨床病理因素對非小細胞肺癌預后的影響,探討肺癌中N分期改進的可能性,并評估其對術后放療的預測價值。第二部分為一項回顧性分析,納入在山東大學附屬省立醫(yī)院胸外科行手術治療的食管鱗癌患者,收集整理患者的臨床病理資料,利用ROC曲線和生存期的回歸樹分析來確定腫瘤長度的最佳截斷值,通過單變量和多變量回歸模型來確定可能影響食管癌預后的臨床病理因素,明確腫瘤長度對于食管鱗癌的預后意義,并評估食管癌T分期改進的可能性。第一部分:手術切除轉移陽性淋巴結數目和比例對非小細胞肺癌預后的意義背景:對于非小細胞肺癌(Non-smal cell lung cancer NSCLC)來說,以手術切除為主的綜合治療逐漸成為標準治療方案,可能到達臨床治愈的效果。其中,淋巴結切除是手術的重要組成部分。轉移陽性淋巴結對患者的預后有明確的影響。評估淋巴結狀態(tài)能更好地指導患者術后輔助治療,改善患者的預后。在NSCLC第八版TNM分期系統(tǒng)中,淋巴結N分期是基于轉移陽性淋巴結的解剖位置,即NO:無淋巴結轉移;N1:同側支氣管和/或肺門淋巴結以及肺內淋巴結有轉移,包括原發(fā)腫瘤直接侵犯而而累及;N2:同側縱隔內和/或隆突下淋巴結轉移;N3:對側縱隔、對側肺門、同側或對側前斜角肌及鎖骨上淋巴結轉移。而轉移陽性淋巴結數目和比例的預后意義則沒有被納入分期依據,盡管目前很多研究已經證實陽性淋巴結數目和比例是NSCLC的獨立危險因素。局部復發(fā)和遠處轉移是導致NSCLC患者死亡的最常見原因,即便是接受R0手術切除的患者,也會面臨這種風險。究其原因,可能存在無法手術切除的微轉移灶。因此,有人建議行術后放療消滅這些微轉移灶,降低局部復發(fā)率從而改善患者的預后。其中,淋巴結轉移狀態(tài)是選擇術后放療的重要依據。然而,術后放療對預后的意義不甚明確。多數研究發(fā)現術后放療會降低NO及N1患者總的生存率,對N2患者預后的影響也存在一定爭議。所以明確高危因素并篩選哪些群體應該接受術后輔助放療并從中獲益是一個亟待解決的重要問題。方法:我們的研究是通過大數據檢索擴大樣本容量,來分析陽性淋巴結數目及比例對非小細胞肺癌患者預后的意義,同時基于目前TNM分期,結合轉移陽性淋巴結數目和比例,評估其對術后放療的預測價值。我們從Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)數據庫中收集 109,026 NSCLC 患者的臨床病理資料。根據不同淋巴結狀態(tài)進行分組,采用Kaplan-Meier法繪制不同組患者的生存曲線,組間生存率的比較采用Log-rank檢驗。采用單變量和多變量Cox比例風險模型來分析影響患者預后的危險因素。所有數據均由spss 20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析,P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果:Kaplan-Meier生存曲線顯示,隨著陽性淋巴結數目和比例的增加,患者總的生存率逐漸降低(p0.001,P0.001)。單變量和多變量Cox比例風險模型分析結果顯示,陽性淋巴結數1-3和≥4都是獨立的預后危險因素(1-3:HR=2.856,95%CI(2.734-2.984),p0.001;4:HR =3.358,95%CI(3.224-3.499),p0.001)。同樣,陽性淋巴結比例0-50%和50%對患者預后的影響也有統(tǒng)計學意義(0-50%:HR =2.124,95%CI(2.037-2.215),p0.001;50%:HR=3.358,95%CI(3.224-3.499),p0.001)。通過亞組分析顯示,術后放療能提高陽性淋巴結數目≥4 的N2 期患者(HR =0.904,95%CI(0.833-0.982),p =0.016)和陽性淋巴結淋巴結比例50%的N2期患者(HR= 0.869,95%CI(0.795-0.949),p0.001)的遠期生存率。結論:總之,對于NSCLC患者來說,轉移陽性淋巴結數目和比例與患者遠期生存率密切相關,是獨立的預后因素,與目前采用的淋巴結N分期相組合,能更準確地預測術后輔助放療的價值。新版分期可以考慮將轉移陽性淋巴結數目和比例納入其中,以便篩選高�；颊叽_定綜合治療方案并改善患者預后。第二部分:腫瘤病理學長度對可手術切除食管鱗癌預后的意義背景:食管鱗癌是最常見的惡性腫瘤之一,高發(fā)于包括中國在內的亞洲國家。隨著以手術切除為主的綜合治療手段的進步,食管癌的預后較前有所改善,但仍不容樂觀。因此,發(fā)現并評估與食管鱗癌相關的預后因素,篩查出高�；颊�,制定合理的治療方案,對提高患者的5年生存率具有重要的臨床意義。TNM分期是最重要的預后因素,目前采用的AJCC/UICC發(fā)布的第7版食管腫瘤TNM分期系統(tǒng),與之前版本相比,有很多改變。首先將食管鱗癌和食管腺癌分別進行分期,除此之外還將腫瘤分化程度及腫瘤位置引入分期系統(tǒng)。但是越來越多的研究發(fā)現即使處于相同病理分期患者,預后也差別較大,這提示人們探索其它可能影響預后的臨床病理因素,例如轉移淋巴結解剖位置、腫瘤環(huán)周切緣及腫瘤長度等。其中,腫瘤長度是研究的熱點之一。實際上,在1983年版的TNM分期標準中,腫瘤長度曾經是重要的分期依據,但隨著版本的更新,腫瘤長度逐漸被腫瘤浸潤深度所代替。腫瘤長度對于食管癌預后的影響存在爭議,可能的原因在于不同研究之間的異質性,并且目前分期系統(tǒng)主要基于高加索人數據,亞裔所占比重較低,所以在亞裔人群中評估腫瘤長度的預后意義十分重要。本研究的目的是確定腫瘤長度合適的截斷值,并進一步評估腫瘤長度對食管鱗癌患者的遠期生存率的影響。方法:該研究為一項隊列研究,回顧性分析在我院接受手術治療的498例食管鱗癌患者,食管腺癌或其它病理類型被排除在外,術前接受新輔助放化療及姑息性切除的患者也排除在外。收集分析所有納入患者的臨床病理信息,包括年齡、性別、吸煙飲酒史、腫瘤家族史、ABO血型、手術方式、術后腫瘤長度、分化程度及TNM分期等。首先通過ROC曲線和生存期的回歸樹分析來確定腫瘤長度的最佳截斷值,再通過Kaplan-Meier法繪制不同腫瘤長度患者的生存曲線,并利用Log-rank檢驗評估組間生存率的差異,最后采用單變量和多變量Cox回歸模型來確定腫瘤長度對食管癌患者預后的影響。本研究利用統(tǒng)計學R軟件(3.2.3版)進行分析所有數據,P0.05被認為有統(tǒng)計學意義。結果:利用Kaplan-Meier方法來繪制所有入選患者總的生存曲線。行手術切除的食管鱗癌患者1年、3年、5年總的生存率分別是82.5%,55.6%和35.1%。通過ROC曲線和生存期的回歸樹分析來確定腫瘤長度的最佳截斷值為3cm,而腫瘤長度大于3cm的患者的5年生存率明顯降低(p0.001)。在單變量回歸模型中,患者性別、腫瘤長度、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移情況是對總的生存率有明顯影響(p=0.023,p0.001,p0.001,p0.001)。進一步通過多變量回歸模型分析,不同性別的預后差異沒有統(tǒng)計學意義(HR:0.72,95%CI(0.49-1.08),p=0.11),而腫瘤長度(HR:1.53,95%CI(1.06-2.22),p=0.025)、腫瘤浸潤深度(HR:1.60,95%CI(1.21-2.13),p0.001)及淋巴結轉移情況(HR:1.37,95%CI(1.18-1.60),p0.001)分別是預后的獨立危險因素。結論:對于沒有接受新輔助放化療的可切除食管鱗癌患者,我們發(fā)現腫瘤長度大于3cm的患者預后較差,腫瘤長度是患者預后的獨立危險因素。新的食管癌腫瘤分期標準可以考慮納入腫瘤長度,以篩選高�；颊呓邮苄g后輔助治療來改善遠期預后。
文內圖片：
圖片說明：圖２ｂ；對所有入選Ｎ１患者，不同陽性淋Ｅ結數目對總的生存率的影響及ｌｏｇ－ｒａｎｋ逡逑分析結果
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【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R730.5

【參考文獻】

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1 María José Domper Arnal;ángel Ferrández Arenas;ángel Lanas Arbeloa;;Esophageal cancer: Risk factors,screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries[J];World Journal of Gastroenterology;2015年26期

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本文編號：2512587