【摘要】：目的:本文通過臨床研究,評價疏肝健脾活血方治療肝郁脾虛型功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)的療效及安全性;通過動物實驗研究,探討其對肝郁脾虛型FD模型大鼠腦腸肽的調(diào)節(jié)作用,闡明其可能的作用機制。為臨床應用疏肝健脾活血方治療肝郁脾虛型FD提供實驗依據(jù)。方法:文獻研究:從中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫下載近年發(fā)表的與功能性消化不良相關的文獻進行分析并做綜述。臨床研究:將2016年1月-2016年12月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃病科門診符合納入標準的肝郁脾虛型FD患者70例,按隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組各35例。治療組給予疏肝健脾活血方治療,對照組給予多潘立酮治療,兩組療程均為4周。從治療前后患者中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量、精神心理狀態(tài)改善角度評價其臨床療效,從肝腎功能等評價其安全性。動物實驗研究:70只SPF級雌性SD大鼠按體質(zhì)量隨機抽取10只作為正常組,其余60只采用"慢性束縛+過度疲勞+飲食失節(jié)"復合因素法造模21d,造模成功后,按體質(zhì)量隨機分為模型組、疏肝健脾活血方高劑量組、疏肝健脾活血方中劑量組、疏肝健脾活血方低劑量組、柴芍六君子湯組、多潘立酮組,加上正常組,共7組。分組后,疏肝健脾活血方高、中、低劑量組、柴芍六君子湯組及多潘立酮組大鼠灌胃給予相應藥物干預14d,正常組和模型組大鼠灌胃給予相應體積純凈水。給藥劑量按大鼠體表面積換算。實驗期間觀察大鼠毛發(fā)、大便等生活狀態(tài)并記錄大鼠的食量及體重。給藥干預結束后,進行小腸推進實驗評價其促進胃腸運動作用,采ELISA法檢測大鼠血漿Ghrelin、胃動素(motilin,MTL)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)、胃泌素(gastrin,GAS)、降鈣素基因相關肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)及胃竇組織誘導型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase,iNOS)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、P物質(zhì)(substanceP,SP)含量,采用免疫組化法檢測大鼠下丘腦瘦素長型受體(OB-R1)和膽囊收縮素受體(CCKAR)的蛋白表達,采用RT-PCR法檢測大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP、OB-R1、CCKAR基因表達。結果:文獻綜述了功能性消化不良的中醫(yī)病因病機及辨證論治,現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)病機制及治療手段,動物模型制備及中醫(yī)藥防治功能性消化不良作用機制等方面的研究進展。一、臨床研究結果1.兩組患者性別、年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05),具有可比性。2.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD中醫(yī)證候療效與治療前比較,治療組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、早飽感、餐后飽脹不適、食少納差、疲乏無力、大便稀溏、噯氣吞酸、兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀均得到顯著改善,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),惡心欲吐癥狀有改善的趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);對照組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、早飽感、餐后飽脹不適、食少納差、疲乏無力、大便稀溏、噯氣吞酸、惡心欲吐等癥狀得到明顯改善(P0.05),兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀有改善的趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。與對照組比較,治療組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、餐后飽脹不適、食少納差、兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀改善程度明顯優(yōu)于對照組(P0.05)。結果表明疏肝健脾活血方具有改善FD患者臨床癥狀的功效。3.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD總有效率分析治療4周后,治療組臨床痊愈12例、顯效14例、有效4例、無效4例,總有效率達88.24%;對照組臨床痊愈6例、顯效8例、有效10例,無效9例,總有效率為72.73%。治療組療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。4.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD患者生存質(zhì)量的影響與治療前比較,治療組患者生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、精神健康維度積分均明顯增加(P0.05),生理機能、社會功能、情感職能維度積分有增加的趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);對照組患者生理職能維度積分明顯增加(P0.05),生理機能、軀體疼痛、總體健康、精力、情感職能、精神健康維度積分有增加的趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。與對照組比較,治療組患者生理職能、軀體疼痛、總體健康、精神健康維度積分增加顯著優(yōu)于對照組(P0.05)。結果表明疏肝健脾活血方能夠提高患者生存質(zhì)量。5.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD患者精神心理狀態(tài)的影響與治療前比較,治療組患者HAMA和HAMD的總分值均顯著下降,差異有統(tǒng)計學意義(PO.05),表明疏肝健脾活血方具有改善患者精神心理狀態(tài)的作用;對照組患者HAMA和HAMD的總分值略呈下降趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。6.疏肝健脾活血方治療后復發(fā)率治療后,疏肝健脾活血方組的復發(fā)率為26.47%,低于多潘立酮組的48.48%,組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。7.疏肝健脾活血方安全性患者在治療過程中均未出現(xiàn)異常情況及不良反應,提示疏肝健脾活血方安全性較好。二.動物實驗研究結果1.模型評價根據(jù)造模前后大鼠毛發(fā)、大便、食量、體重等變化情況,可知肝郁脾虛型FD大鼠造模成功。2.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD大鼠胃腸運動的影響與正常組比較,模型組大鼠胃腸蠕動顯著減少,小腸推進率非常顯著降低(P0.01)。給藥干預14d后,疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠胃腸蠕動明顯增加,小腸推進率非常顯著增加(P0.01),疏肝健脾活血方低劑量組大鼠小腸推進率顯著增加(P0.05)。結果表明疏肝健脾活血方能夠增加肝郁脾虛型FD大鼠胃腸蠕動,且呈一定的量效關系。3.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD大鼠血漿Ghrelin、MTL、CCK、VIP、GAS、CGRP的影響與正常組比較,模型組大鼠血漿Ghrelin、MTL、GAS含量顯著減少(P0.05),CCK、VIP和CGRP含量明顯增加(P0.05)。給藥干預14d后,疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠血漿Ghrelin和MTL含量顯著增加(P0.05),疏肝健脾活血方高劑量組大鼠血漿GAS含量顯著增加(P0.05),其余各組大鼠血漿GAS含量有增加的趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);疏肝健脾活血方各劑量組及多潘立酮組大鼠血漿CCK含量非常顯著降低(P0.01),柴芍六君子湯組大鼠血漿CCK含量顯著降低(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠血漿VIP含量顯著降低(P0.05);疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠血漿CGRP含量顯著降低(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組大鼠血漿CCK含量顯著低于柴芍六君子湯組(P0.05)。結果表明疏肝健脾活血方具有調(diào)節(jié)肝郁脾虛型FD大鼠Ghrelin、MTL、CCK、VIP、GAS、CGRP的作用,活血中藥能夠增強疏肝健脾藥抑制CCK分泌的作用。4.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD大鼠胃竇組織iNOS、5-HT、SP蛋白表達的影響與正常組比較,模型組大鼠胃竇組織iNOS和SP蛋白表達顯著增加(P0.05),胃竇組織5-HT蛋白表達顯著下調(diào)(P0.05)。給藥干預14d后,疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠胃竇組織iNOS蛋白表達顯著下調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方中劑量組及低劑量組大鼠胃竇組織5-HT蛋白表達非常顯著上調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方高劑量組大鼠胃竇組織5-HT蛋白表達顯著上調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組及多潘立酮組大鼠胃竇組織SP蛋白表達非常顯著下調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方中劑量組及柴芍六君子湯組大鼠胃竇組織SP蛋白表達顯著下調(diào)(P0.05),疏肝健脾活血方高劑量組大鼠胃竇組織SP蛋白表達顯著低于柴芍六君子湯組(P0.05)。結果表明疏肝健脾活血方具有調(diào)節(jié)肝郁脾虛型FD大鼠iNOS、5-HT及SP的作用,活血中藥能夠增強疏肝健脾藥抑制胃竇組織SP蛋白表達的作用。5.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP基因表達的影響與正常組比較,模型組大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP基因表達均非常顯著下調(diào)(P0.01)。給藥干預14d后,疏肝健脾活血方高劑量組和多潘立酮組大鼠下丘腦iNOS基因表達非常顯著上調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦iNOS基因表達顯著上調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦5-HT基因表達非常顯著上調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方低劑量組及多潘立酮組大鼠下丘腦5-HT基因表達顯著上調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦SP基因表達均非常顯著上調(diào)(P0.01)。6.疏肝健脾活血方對肝郁脾虛型FD大鼠下丘腦OB-R1和CCKAR基因及蛋白表達的影響與正常組比較,模型組大鼠下丘腦OB-R1和CCKAR基因及蛋白表達均非常顯著上調(diào)(P0.01)。給藥干預14d后,疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠下丘腦OB-R1基因表達非常顯著下調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方低劑量組大鼠下丘腦OB-R1基因表達顯著下調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組和多潘立酮組大鼠下丘腦CCKAR基因表達非常顯著下調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子組大鼠下丘腦CCKAR基因表達顯著下調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方高劑量組及多潘立酮組大鼠下丘腦0B-R1蛋白表達非常顯著下調(diào)(P0.01),疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦OB-R1蛋白表達顯著下調(diào)(P0.05);疏肝健脾活血方各劑量組及柴芍六君子組大鼠下丘腦CCKAR蛋白表達顯著下調(diào)(P0.05),多潘立酮組大鼠下丘腦CCKAR蛋白表達非常顯著下調(diào)(P0.01)。結論:1.疏肝健脾活血方能夠有效改善肝郁脾虛型FD患者臨床癥狀、生活質(zhì)量及精神心理狀態(tài),療效優(yōu)于多潘立酮,且安全性較好。2.疏肝健脾活血方能夠促進肝郁脾虛型FD大鼠胃腸運動、調(diào)節(jié)腦腸肽,這可能是其治療肝郁脾虛型FD的作用機制之一。3.活血中藥能夠增強疏肝健脾中藥抑制肝郁脾虛型FD大鼠分泌CCK、SP的作用,降低內(nèi)臟敏感性。
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【學位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R259

【參考文獻】

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本文編號：2442469