發(fā)布時間：2018-11-06 12:28

【摘要】：背景:慢性乙型肝炎(CHB)是世界三大頑癥之一,全球乙肝攜帶者約億人。就群體而言,HBeAg陰性CHB患者纖維化分期高于HBeAg陽性CHB患者,所以前者進展為肝硬化的機會更大,且發(fā)生臨床失代償和肝細胞癌(HCC)的機會更多,所以針對作為其主要病理轉歸期的早期肝纖維化及時而準確的診斷對控制、治療疾病至關重要。目前肝纖維化診斷的“金標準”仍然是肝穿刺活檢,但由于肝活檢的諸多缺點,臨床一直在尋找更好的無創(chuàng)檢測手段。隨著糖組學的蓬勃發(fā)展,其在肝病的發(fā)病機制、早期診斷和治療中的應用取得了一定進展,為肝病的診斷研究提供了新的思路。在肝病特別是肝纖維化情況下,N-糖組學的檢測有望成為肝病早期無創(chuàng)性診斷的依據,可能為臨床的早期診斷提供有效手段。本課題組前期研究結果表明,補腎祛邪法于HBeAg陰性CHB不僅可顯著改善中醫(yī)證候,而且能抗肝損傷、促進肝功能的恢復,抑制HBV復制,阻止或延緩HBeAg陰性CHB患者的病程進展。因此,有必要結合臨床療效和檢測指標,通過分析干預前后血清N-糖組水平的改變,揭示補腎祛邪法的療效機制。目的:1.運用糖組學鑒定與HBeAg陰性CHB肝纖維化相關生物標志物,尋找肝病早期無創(chuàng)性診斷方法。2.從N-糖組學角度探討“肝腎同源”理論及補腎祛邪法干預的可能機制。方法:1.本研究從N-糖組分析入手,評估N-糖鏈以及N-糖鏈相關的多指標聯合診斷模型在肝纖維化鑒別診斷及隨訪中的價值。采用DSA-FACE的方法,檢測了174例研究對象(144例HBeAg陰性CHB肝纖維化患者和30例正常對照)的血清N-糖組圖譜,比較肝纖維化不同程度下其特征性改變,并分析各峰值的差異。應用logistics回歸法建立了基于N-糖標志物的多參數聯合診斷模型,并用ROC曲線評估各指標的診斷效力。2.納入120例HBeAg陰性CHB患者,用隨機數字表分為對照組、研究組,研究組口服“地五養(yǎng)肝方”1包/次,2次/日(早晚溫開水沖服),同時口服恩替卡韋0.5毫克/次,1次/日(空腹);對照組予中藥安慰劑口服,同時口服恩替卡韋0.5毫克/次,1次/日(空腹)。并另選同期健康人30例作為正常組。療程為36周。觀察干預前后HBs Ag、HBV DNA;肝腎功能、血脂、血清肝纖四項(Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA);血清中N-糖組各峰值;并于治療前后分別進行CLDQ及SF-36量表分值測定。應用配對t檢驗或獨立樣本t檢驗對其進行分析。結果:1.兩個N-糖鏈結構(peak4,Peak8)可作為區(qū)分HBeAg陰性CHB肝纖維化程度的特異性診斷標志物,lg(p4/p8)在鑒別早、晚肝纖維化時,具有一定診斷效力。并建立N-糖聯合模型Ftest A和N-糖與HA的聯合診斷模型Ftest B。Ftest A模型判別HBeAg陰性CHB患者顯著肝纖維化(S2)的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.85。以0.51作為顯著肝纖維化的界值,其敏感性、陰性預測值分別為77%和86%;同時Ftest B模型判斷HBeAg陰性CHB患者顯著肝纖維化(S2)的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.87。以0.54作為除外顯著肝纖維化的界值,其敏感性、陰性預測值和準確率分別為74%和84%。2.兩組慢性乙型肝炎患者治療前的基線特征具有良好的可比性。補腎祛邪法干預36周后:(1)HBV DNA陰轉情況:研究組HBV DNA陰轉率與對照組無明顯差異(P0.05);(2)肝功能及凝血功能:兩組治療后ALT、AST水平較治療前均明顯下降(P0.01),且研究組治療后ALT、AST水平較對照組治療后明顯降低(P0.01)。兩組治療后PT較治療前有所降低,但差異無統(tǒng)計學意義(P0.05);(3)肝纖維化指標:兩組治療后Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA水平較治療前均明顯下降(P0.01),且研究組治療后Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA水平低于同期對照組(P0.01);(4)生存質量:研究組患者CLDQ及SF-36量表的各項評分在治療結束后均有明顯提高,差異具有顯著性意義(P0.05),且比對照組各項量表積分也有顯著提高(P0.05);(5)N-糖組改變:兩組治療后peak1、peak4較前明顯降低,peak11較前明顯升高,差異具有顯著性意義(P0.05),且peak1和peak11治療后兩組有明顯差異(p0.05)。結論:1.N-糖鏈lg(p4/p8)有望成為新的HBeAg陰性CHB肝纖維化程度的特異性診斷標志物;N-糖標志物與HA聯合診斷模型可顯著提高的診斷效力,并可用于進展的動態(tài)監(jiān)測和療效評價。2.補腎祛邪法能有效治療HBeAg陰性CHB,在降低病毒復制、改善肝功能基礎上,能夠明顯改善HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者臨床癥狀,提高患者生存質量,延緩疾病進展;補腎祛邪法治療HBeAg陰性CHB的可能作用機制之一是通過調節(jié)外周血中N-糖而發(fā)揮抗肝纖維化作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R259

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本文編號：2314260