【摘要】：研究背景咳嗽作為生理上可以有效清除呼吸道分泌物及阻擋有害物質(zhì)的保護性動作有著非常重要的意義。但由于個體差異或者疾病嚴(yán)重導(dǎo)致這種動作頻繁、劇烈、無法控制,影響人們說話、睡眠,尤其是長時間的咳嗽,對于患者身體、心理、日常生活質(zhì)量及經(jīng)濟都有著嚴(yán)重的影響。有研究表明,醫(yī)院呼吸科門診中,10%-38%的患者是以不明原因的慢性咳嗽來就診,不明原因慢性咳嗽患病率高于3.3%。上世紀(jì)80年代美國的Irwin從神經(jīng)解剖學(xué)角度系統(tǒng)論述咳嗽的病因,讓人們認(rèn)識到慢性咳嗽在病因、病理學(xué)上的獨特之處,區(qū)別于傳統(tǒng)的感染后咳嗽。咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)在慢性咳嗽病因中占33.3%。氣道的反應(yīng)性增高是各種原因?qū)е碌目人?尤其是慢性咳嗽,的中心環(huán)節(jié)。氣道高反應(yīng)性的產(chǎn)生的主要病理機制是氣道炎癥,并且認(rèn)為,氣道炎癥的持續(xù)和加重與存在于氣道的神經(jīng)末梢及其所聯(lián)系的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間存在復(fù)雜的相互作用。已有實驗明確的表明,其感受器存在于氣道的感覺神經(jīng)及其分泌的神經(jīng)因子可能直接參與氣道炎癥的形成,并提出氣道神經(jīng)源性炎癥的概念。典型的氣道高反應(yīng)性疾病是哮喘,眾多實驗證明哮喘狀態(tài)下神經(jīng)生長因子(nerve growthfactor,NGF)及其受體表達(dá)升高。氣道神經(jīng)源性炎癥的存在是咳嗽敏感性增高、咳嗽經(jīng)久不愈的重要原因。近來NGF通過膜受體酪氨酸蛋白激酶信號傳導(dǎo)途徑(Ras/MAPK通路)來對下游因子如P物質(zhì)(subs tance P,SP)的調(diào)控作用,及其所發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)越來越受到關(guān)注。中醫(yī)對咳嗽的認(rèn)識與治療源遠(yuǎn)流長,發(fā)現(xiàn)其的獨特性,并且將咳嗽列為單獨疾病之一。中醫(yī)在改善咳嗽癥狀,尤其是對于頑固性咳嗽的氣道高反應(yīng)有著較好的療效和較多的經(jīng)驗。CVA以干咳為主,無痰或少痰,咽癢即咳,多為陣發(fā)性,有時表現(xiàn)為難以抑制的刺激性咳嗽,講話、灰塵、冷熱空氣、異味等容易誘發(fā),夜間咳嗽為主,病程較長,屬于中醫(yī)"風(fēng)咳"范疇,中醫(yī)對于"風(fēng)咳"的認(rèn)識與治療有著長久的歷史,隨著現(xiàn)代研究的不斷完善,對于"風(fēng)咳"有了新的認(rèn)識。導(dǎo)師史利卿教授提出"風(fēng)咳"為內(nèi)傷咳嗽,臨床研究表明"風(fēng)邪伏肺"是慢性咳嗽的首要病機。CVA患者中"風(fēng)邪伏肺"證為主要證型,自擬"祛風(fēng)宣肺方"為主方根據(jù)兼夾證型加減用藥治療CVA療效顯著。本課題組既往臨床研究表明祛風(fēng)宣肺方治療感染后咳嗽療效優(yōu)于阿斯美,實驗研究表明"祛風(fēng)宣肺方"對于咳嗽豚鼠模型有降低氣道高反應(yīng)性、減輕氣道炎癥的作用,并且通過調(diào)節(jié)Ras-Raf-MAPK通路相關(guān)因子降低豚鼠氣道神經(jīng)源性炎癥。但對于其作用于人氣道上皮降低氣道神經(jīng)源性炎癥的作用物質(zhì)基礎(chǔ)仍有待于進一步研究。臨床研究(一)研究目的通過觀察CVA "風(fēng)邪伏肺"證患者應(yīng)用導(dǎo)師自擬祛風(fēng)宣肺方治療效果,旨在科學(xué)、客觀的闡明祛風(fēng)宣肺方治療CVA的臨床效果,通過中藥組與安慰劑組的療效對比,研究中醫(yī)藥治療該病的療效,并且對于"風(fēng)邪伏肺"理論治療CVA臨床應(yīng)用進行評價。(二)研究方法納入符合CVA "風(fēng)邪伏肺"證診斷患者,共72例,采用隨機對照的研究方法,分成治療組與對照組,服用中藥配方顆粒祛風(fēng)宣肺方治療的40例患者為治療組,服用安慰劑治療的32例患者為對照組。觀察兩組患者用藥前、14天后主觀咳嗽嚴(yán)重程度、咳嗽次數(shù)、咽癢、氣急、咳痰程度積分變化情況,比較兩組患者的積分差異,并運用統(tǒng)計學(xué)方法進行分析。(三)研究結(jié)果1.一般資料:1)入組情況:入組80例,祛風(fēng)宣肺方組因未能按規(guī)律服藥脫落1名;安慰劑組因不能堅持服藥脫落7名。2)年齡:青年31人,占43.1%;中年20人,占27.8%;輕老年17人,占23.6%;老年4人,占5.6%。3)性別比例,女51人,男21人。2.療效評價1)"風(fēng)邪伏肺"證候評分:治療前,兩組患者證候評分無明顯差異(P0.05),治療后中藥組證候評分明顯低于治療前(P0.01),療后中藥組證候評分下降明顯高于安慰劑組(P0.01)。2)咳嗽視覺評分:治療前,兩組患者咳嗽視覺評分無明顯差別(P0.05),治療后,中藥組咳嗽視覺評分明顯低于治療前(P0.01),療后中藥組咳嗽視覺評分下降明顯高于安慰劑組(P0.01)。3)晝夜咳嗽癥狀積分:治療前,兩組咳嗽晝夜總積分無明顯差別(P0.05),治療后,中藥組咳嗽晝夜總積分明顯低于治療前(P0.01),療后中藥組咳嗽晝夜總積分下降明顯高于安慰劑組(P0.01)。4)基于咳嗽癥狀積分的有效率判斷:祛風(fēng)宣肺方有效率:62.5%,安慰劑有效率21.9%,祛風(fēng)宣肺方有效率明顯高于安慰劑組(P0.01)。5)咳嗽緩解時間判定:對于祛風(fēng)宣肺方有效患者(包括有效、顯效、痊愈)為25人,平均咳嗽緩解時間為3.24±1.01天。(四)結(jié)論1.祛風(fēng)宣肺方對于CVA "風(fēng)邪伏肺"證候、患者咳嗽自主感覺、咳嗽晝夜程度都有明顯改善,明顯優(yōu)于安慰劑;2.安慰劑對于"風(fēng)邪伏肺"證候略有改善,有些患者咳嗽自主感覺加重,對咳嗽晝夜癥狀無明顯改善;3.祛風(fēng)宣肺方有效率為62.5%高于安慰劑;4.祛風(fēng)宣肺方治療CVA的起效時間為3.24±1.01天。實驗研究( )研究目的通過正常SPF級Hartley豚鼠進行生理鹽水、中藥、西藥灌胃獲取含藥血清進行人氣道上皮細(xì)胞培養(yǎng),觀察中藥祛風(fēng)宣肺方對神經(jīng)源性炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響,探討Ras-Raf-MAPK通路在氣道神經(jīng)源性炎癥及咳嗽敏感增高中的作用及祛風(fēng)宣肺方治療氣道神經(jīng)源性炎癥的物質(zhì)基礎(chǔ)。(二)研究方法把15只SPF級Hartley豚鼠隨機分成5組,進行生理鹽水,西藥阿斯美,中藥祛風(fēng)宣肺方(高、中、低劑量)分組灌胃一周,取動脈含藥血清。通過體外實驗,NGF作用于人氣道上皮細(xì)胞造模,分別加入空白血清作為模型組,加入中、西藥血清作為治療組觀察其對人氣道上皮細(xì)胞Ras/Raf/MAPKK/MAPK/c-fos通路相關(guān)因子的調(diào)控作用。(三)研究結(jié)果1.細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞周期細(xì)胞增殖結(jié)果顯示PD98059和西藥血清對NGF的作用明顯抑制,中藥高劑量血清具一定的抑制,同時呈劑量依賴性;單獨PD98059作用對細(xì)胞增殖無明顯影響。細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示,僅PD98059組細(xì)胞凋亡大于10%,其他各組凋亡均小于等于10%;細(xì)胞周期檢測,顯示各組細(xì)胞周期大致相同。2.Western-Blot 結(jié)果(1)NK1R蛋白電泳:中藥中劑量組、中藥小劑量組NK1R蛋白表達(dá)均低于模型組,且中藥中劑量組抑制NK1R蛋白表達(dá)效果最佳。(2)Pan-Ras蛋白電泳:中藥中劑量組Pan-Ras蛋白表達(dá)較模型組低。(3)P-Erk1/2蛋白電泳:西藥組、中藥大、中、小劑量組P-Erk1/2蛋白表達(dá)比模型組低,且西藥組、中藥大劑量兩組降低比較明顯。(4)C-fos蛋白表達(dá):中藥中劑量組、中藥小劑量組C-fos蛋白表達(dá)均低于模型組,且中藥中劑量組對C-fos蛋白抑制較中藥小劑量組明顯。3.Rt-PCR 結(jié)果(1)NK1R基因RT-PCR:西藥、中藥大、中、小劑量組均能明顯抑制NK1R基因表達(dá)(P0.01)中藥大、中劑量組效果明顯優(yōu)于西藥組(P0.01),中藥中劑量組效果明顯優(yōu)于中藥大劑量組和中藥小劑量組(P0.01)。(2)Pan-Ras基因RT-PCR:中藥大、中、小劑量均能減少Pan-Ras基因表達(dá)(P0.01),且中、小劑量更明顯(P0.01),西藥不能減少Pan-Ras基因表達(dá)(P＞0.05)。(3)C-fos基因RT-PCR:西藥、中藥都能顯著降低C-fos基因的表達(dá)(P0.01),且中藥效果優(yōu)于西藥(P0.01),中劑量中藥效果明顯(P0.05);(四)結(jié)論1.NGF作用于人氣道上皮,氣道上皮細(xì)胞Ras/MAPK通路激活,相關(guān)因子表達(dá),提示模型制備成功。2.中藥祛風(fēng)宣肺、阿斯美均能不同程度的下調(diào)Ras/MA PK通路相關(guān)因子的蛋白和基因?qū)用娴谋磉_(dá),且中藥中劑量較大、小劑量效果更明顯。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R256.11

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本文編號：2308967