【摘要】：辛夷為木蘭科植物望春花Magnolia biondii Pamp.、玉蘭Magnolia denudata Desr.或武當玉蘭Magnolia sprengeri Pamp.的干燥花蕾,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,是一種重要的傳統(tǒng)中藥材。傳統(tǒng)醫(yī)學理論認為辛夷性溫,歸肺、胃經(jīng),具有散風寒、通鼻竅的功效,可用于治療風寒頭痛、鼻塞流涕、鼻鼽鼻淵等癥狀。辛夷中的主要成分分為揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分,其中非揮發(fā)性成分主要為木脂素,也包括少量黃酮苷和生物堿等。根據(jù)現(xiàn)有藥效研究,一般認為這兩類成分均與辛夷的主要功效有關。對于辛夷的非揮發(fā)性成分,雖然已有較多關于單體化合物分離和活性研究的報道,但基于整體色譜分離的定性研究較為少見,故基于色譜分離檢測的質(zhì)量研究和體內(nèi)研究同樣較少。本研究以多種液相色譜和串聯(lián)質(zhì)譜作為研究方法和手段,結合改進的指紋圖譜研究方法,實現(xiàn)辛夷成分的鑒定、制備、指紋圖譜研究和體內(nèi)藥代動力學研究。一、基于高效液相色譜法-離子阱/飛行時間質(zhì)譜法的辛夷化學成分和入血成分鑒定本章采用高效液相色譜法對辛夷提取物成分進行分離,根據(jù)離子阱質(zhì)譜提供的裂解規(guī)律信息和飛行時間質(zhì)譜提供的精確分子量信息,并結合文獻檢索和對照品驗證,共從辛夷提取物中鑒定出17種成分,包括1種生物堿、1種香豆素、2種黃酮苷和13種木脂素,并初步闡明了各類型化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律;進而通過SD大鼠灌胃給藥后的血漿和尿液樣品分析,鑒定出10種具有顯著吸收的木脂素類成分,其中7種為駢雙呋喃型木脂素,與藥效成分報道相符。本章的辛夷提取物化學成分和入血成分研究可為后續(xù)的辛夷指紋圖譜和體內(nèi)過程研究提供依據(jù)。二、高速逆流色譜結合制備液相色譜法制備辛夷中的7種駢雙呋喃型木脂素成分根據(jù)文獻報道,在上一章鑒定出的10種具有顯著吸收的木脂素中,其中7種駢雙呋喃型木脂素具有包括PAF拮抗等多種生物活性,而目前常見的市售對照品僅有松脂素二甲醚、木蘭脂素和辛夷脂素等少量幾種;關于辛夷成分分離的報道中多采用反復柱層析法,其過程耗時費力。本章結合高速逆流色譜法和制備液相色譜法對辛夷中常見的7種木脂素進行分離制備。首先根據(jù)溶劑體系的物理化學性質(zhì)、各目標化合物在不同溶劑體系中的分配系數(shù)、溶劑體系在分析型高速逆流色譜儀中的固定相保留率以及分離效果,選擇正己烷-乙酸乙酯-甲醇(0.8%乙酸銨)-水(0.8%乙酸銨)溶劑體系,溶液體積比為24:16:21:19。進而使用選定的溶劑體系在制備型高速逆流色譜儀上將經(jīng)過水提取處理后的辛夷乙醇提取物分離得到3個餾分。根據(jù)不同餾分中目標成分和雜質(zhì)種類與含量的不同,分別對3個餾分的制備液相色譜條件進行優(yōu)化:對于餾分1,選擇36%乙腈溶液作為流動相,進行小進樣體積(60μL)、短進樣間隔(7 min)的連續(xù)進樣制備;對于餾分2,選擇38%乙腈溶液作為流動相,進行小進樣體積(50μL)、中等進樣間隔(25 min)的單針進樣制備;對于餾分3,選擇38%乙腈溶液作為流動相,進行大進樣體積(500μL)、大進樣間隔(50 min)的單針進樣制備。該方法分離效果穩(wěn)定可靠,制備成分純度較高,可為辛夷的質(zhì)量控制和體內(nèi)研究提供物質(zhì)基礎。三、基于改進相似度評價算法的辛夷指紋圖譜研究中藥的質(zhì)量控制中往往需要對多種成分進行評價,故指紋圖譜技術廣泛用于中藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定。對此,國家藥典委員會曾分別于2004年和2012年發(fā)布《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)》軟件。該軟件中的相似度評價方法廣泛用于中藥指紋圖譜分析。然而,通過比較發(fā)現(xiàn)某些情況下相似度評價結果與其它化學計量學方法(如層次聚類分析、主成分分析等)有所差距,或與多成分定量結果不匹配�；谝陨蠁栴},本章對原有相似度評價算法做出改進,并基于加壓液體萃取法和已建立的色譜分析方法建立辛夷指紋圖譜,分別用原有和改進的相似度評價方法,以及主成分分析法、層次聚類分析法對17批辛夷樣品進行指紋圖譜分析,并進行不同方法的比較,說明改進方法的優(yōu)越性。進而,使用基于改進相似度評價的方法和主成分分析法確定指標性成分,建立基于荷電氣溶膠檢測器的“一測多評”定量方法,對不同批次辛夷藥材中的9種成分進行定量分析,并以定量分析結果和外部數(shù)據(jù)驗證改進相似度分析方法的分辨能力。本章對現(xiàn)有的相似度評價方法做出改進,并應用于辛夷的指紋圖譜分析和質(zhì)量控制研究中,為其它中藥及中藥制劑的質(zhì)量研究提供了借鑒。四、辛夷中7種木脂素成分的生物樣品定量分析方法的建立和藥物動力學研究藥物動力學的研究內(nèi)容為機體對藥物的作用,包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄等,其目的為揭示藥物的體內(nèi)過程,為用藥方案的確定以及臨床用藥的安全性和有效性提供依據(jù)。本章以辛夷入血成分研究和其中多種木脂素成分的制備為基礎,使用HPLC-MS/MS方法建立了辛夷中7種駢雙呋喃型木脂素的SD大鼠和beagle犬血漿樣品分析方法,方法學驗證結果顯示,該方法的準確度、精密度和穩(wěn)定性等均符合要求。進而,以人用中藥劑量為基礎,分別進行了辛夷提取物SD大鼠和beagle犬給藥后7種木脂素的藥物動力學研究。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R284;R285.5

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本文編號：2307108