本文關(guān)鍵詞：ABCG2在順鉑耐藥的非小細胞肺癌中對細胞分裂模式的影響研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第三軍醫(yī)大學》 2015年

ABCG2在順鉑耐藥的非小細胞肺癌中對細胞分裂模式的影響研究

唐穎  

【摘要】：研究背景非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)作為肺癌中最常見的一種病理類型,因其起病隱匿,很多患者在初次明確診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,故化療成為其主要的治療方式。順鉑作為經(jīng)典的非小細胞肺癌一線化療藥物,在臨床治療中能夠有效地減輕患者的腫瘤負荷,改善患者的生活質(zhì)量,以及延長患者的生命。然而,臨床上可見部分患者剛開始對順鉑治療敏感,而后逐漸出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。為了解決此問題,醫(yī)生不得不增加化療藥物劑量,進而導致更加嚴重的毒副作用,極大地損害了患者的生活質(zhì)量和臨床預后。因而,探索順鉑耐藥的分子生物學機制,對于深入理解腫瘤患者化療耐受的根本原因以及實現(xiàn)非小細胞肺癌患者的個體化治療有著重要的意義。之前的一些研究顯示,腫瘤細胞能夠在細胞膜表面過表達一些膜轉(zhuǎn)運蛋白,這些蛋白可以主動地將一些化療藥物從細胞內(nèi)泵出,通過降低腫瘤細胞內(nèi)化療藥物的濃度,進而導致腫瘤細胞耐藥的產(chǎn)生。ABCG2作為一種重要的膜轉(zhuǎn)運蛋白,廣泛分布于具有分泌功能的正常組織器官及多種腫瘤細胞上,可通過ATP水解釋放的能量主動泵出細胞內(nèi)的各種化療藥物。同樣地,ABCG2在非小細胞肺癌耐藥模型中存在著過表達,且有研究顯示ABCG2陽性的非小細胞肺癌患者相對于ABCG2陰性的患者,有著更低的化療有效率和更短的總體生存率。然而,ABCG2可能還存在一些新的作用有待我們進一步探索。最新研究顯示ABCG2可能在促進腫瘤細胞快速增殖上起著一定作用,抑制ABCG2的表達,可以顯著降低腫瘤細胞的增殖。同時,有研究表明ABCG2可以作為一個調(diào)節(jié)細胞由對稱分裂向非對稱分裂相互轉(zhuǎn)換的開關(guān),能夠直接調(diào)控心臟側(cè)群細胞的胞分裂方式,決定細胞的分化命運。在正常情況下,細胞主要以非對稱分裂為主,以維持細胞數(shù)量的恒定和組織的正常功能;當組織受到損傷后,細胞的分裂模式會發(fā)生變化,由非對稱分裂轉(zhuǎn)變?yōu)閷ΨQ分裂,進而使細胞在短時間內(nèi)快速增殖以促進組織修復。在臨床上,由于化療的毒副作用,患者在完成一個階段化療后,往往需要間隔三周左右的時間來恢復造血功能以及由化療導致的正常組織損傷。然而,我們發(fā)現(xiàn)部分患者的腫瘤會在這三周化療間期內(nèi)復發(fā)及快速生長,甚至可以恢復到化療前腫瘤的大小。結(jié)合以上的文獻報道,我們推測腫瘤經(jīng)受化療打擊類似于組織受到損傷,“幸存的”化療耐藥的腫瘤細胞的分裂模式極有可能發(fā)生改變,由非對稱分裂轉(zhuǎn)變?yōu)閷ΨQ分裂,進而促使耐藥的腫瘤細胞數(shù)量在短期內(nèi)快速增長,最終導致腫瘤的復發(fā)。由于復發(fā)腫瘤細胞主要以對稱分裂為主,增殖能力加強,使得復發(fā)腫瘤具有一定耐藥性,再次使用化療藥物亦不能縮小腫塊,從而導致化療失敗。綜上所述,我們認為abcg2不僅可以作為一種重要的多藥耐藥蛋白介導化療耐受,還有可能通過促進腫瘤耐藥細胞以對稱分裂的方式快速增殖來對抗化療藥物的打擊。為了證實我們的假說,本研究擬采用順鉑體外周期性誘導培養(yǎng)的方式,從肺癌h460細胞和a549細胞中建立穩(wěn)定的耐藥細胞系。然后通過real-timepcr和western-blot檢測耐藥的非小細胞肺癌細胞中是否存在abcg2的高表達,同時我們將運用pkh26染料標記觀察單個細胞的分裂模式,觀察親代細胞和耐藥細胞是否存在分裂模式差異。為了進一步明確abcg2對耐藥細胞分裂模式的影響,我們將通過rnai干擾技術(shù)以及基因過表達技術(shù)建立穩(wěn)定的abcg2沉默和過表達細胞系,觀察abcg2對耐藥小細胞肺癌分裂模式的影響。本研究的成功實施,將會進一步加深目前對abcg2在非小細胞肺癌耐藥中的認識,為防治肺癌耐藥和復發(fā)提供相應(yīng)的一些理論基礎(chǔ)。研究方法1.非小細胞肺癌順鉑耐藥細胞系的建立及鑒定首先采用mtt法檢測順鉑對親代a549細胞及h460細胞的半數(shù)抑制濃度(ic50),然后采用ic50濃度的順鉑連續(xù)體外誘導培養(yǎng)親代a549細胞和h460細胞3天,耐藥后存活細胞于普通培養(yǎng)基中恢復3天,如此反復誘導6個月。收集耐藥細胞鑒定其耐藥性,主要是通過mtt法檢測耐藥細胞株較親代細胞株的ic50值是否成倍增加來明確。2.非小細胞肺癌順鉑耐藥細胞中abcg2的表達及分裂模式研究通過real-timepcr和western-blot檢測親代a549、h460細胞及耐藥細胞a549/cisr、h460/cisr中abcg2mrna和蛋白的轉(zhuǎn)錄及表達情況,觀察耐藥細胞中是否存在著abcg2的過表達。采用sigma公司pkh-26熒光細胞標記試劑盒明確親代細胞與耐藥細胞的分裂模式差異。3.建立穩(wěn)定的abcg2過表達組及沉默組運用慢病毒轉(zhuǎn)染親代a549細胞的方式建立穩(wěn)定的abcg2過表達組a549/abcg2與對照組a549/gfp;同時運用rnai技術(shù)沉默a549/cisr中abcg2基因的表達,建立穩(wěn)定的abcg2沉默組a549/cisrshabcg2與對照組a549/cisrshgfp。然后通過real-timepcr和western-blot分別檢測a549/abcg2、a549/gfp、a549/cisrshabcg2、a549/cisrshgfp中abcg2mrna和蛋白的轉(zhuǎn)錄及表達情況。4.abcg2對順鉑耐藥的非小細胞肺癌細胞分裂模式的影響運用pkh-26染料標記單個細胞分裂模式的方式,分別觀察a549、a549/abcg2、a549/gfp、a54/cisr、a549/cisrshabcg2、a549/cisrshgfp各組細胞的細胞分裂模式,從而明確abcg2對順鉑耐藥的非小細胞肺癌細胞分裂模式的影響。研究結(jié)果1.順鉑體外連續(xù)誘導培養(yǎng)a549親代細胞和h460親代細胞,從而建立穩(wěn)定的順鉑耐藥的a549/cisr細胞和h460/cisr細胞。運用mtt法分別檢測順鉑對耐藥前后非小細胞肺癌細胞的半數(shù)抑制濃度(ic50),檢測結(jié)果提示:a549細胞和a549/cisr細胞的ic50值分別為6.14μm和43.01μm,h460細胞和h460/cisr細胞的ic50值分別為4.01μm和29.19μm。a549/cisr細胞的耐藥性增加到7.01倍,而h460/cisr細胞耐藥性增加到7.28倍,耐藥細胞的ic50值較親代細胞的ic50值均成倍增加,說明我們成功建立了順鉑耐藥的a549/cisr細胞和h460/cisr細胞。2.通過real-timepcr和western-blot分別檢測親代細胞與耐藥細胞中abcg2的表達情況,結(jié)果顯示:耐藥a549/cisr細胞和h460/cisr細胞較親代a549細胞和h460細胞abcg2mrna轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達水平明顯升高。同時運用pkh-26染料分別標記各組親代細胞和耐藥細胞,研究結(jié)果顯示:a549細胞中73.9%的細胞采取非對稱分裂的方式,16.7%以非對稱分裂的方式為主。在h460細胞中82.2%的細胞采取不對稱分裂的方式,9.5%以對稱分裂方式為主。在順鉑耐藥的a549/cisr細胞中,77.2%的細胞傾向于以對稱分裂為主,10.1%的細胞采取非對稱分裂的方式。在順鉑耐藥的h460/cisr細胞中73.9%的細胞采取對稱分裂的模式,13.3%的細胞以非對稱分裂的方式。綜合以上結(jié)果可知,a549和h460親代細胞主要以非對稱分裂為主,而耐藥細胞傾向于以對稱分裂為主。3.為了明確abcg2對順鉑耐藥的非小細胞肺癌細胞分裂模式的影響,我們通過慢病毒轉(zhuǎn)染a549細胞建立abcg2過表達的細胞系a549/abcg2。接下來通過real-timepcr和western-blot技術(shù)檢測檢測了a549/abcg2細胞中abcg2的mrna和蛋白表達水平。結(jié)果顯示a549/abcg2細胞中abcg2明顯過表達。隨后pkh26染色結(jié)果顯示,在a549/abcg2細胞中對稱分裂的比例為81.7%,要明顯高于親代a549細胞的16.7%。以上結(jié)果表明過表達abcg2可以增加親代a549細胞對稱分裂的比例。4.為了進一步明確ABCG2對順鉑耐藥的非小細胞肺癌細胞分裂模式的影響,我們通過RNAi干擾A549/CisR建立ABCG2沉默細胞系A(chǔ)549/CisRshABCG2。接下來通過Real-time PCR和Western-Blot技術(shù)檢測檢測了A549/CisRshABCG2細胞中ABCG2的mRNA和蛋白表達水平。結(jié)果顯示A549/CisRshABCG2細胞中ABCG2表達明顯受到抑制。隨后PKH26染色結(jié)果顯示,在A549/CisRshABCG2細胞中對稱分裂的比例為11.1%,要明顯低于耐藥A549/CisR細胞的77.2%。以上結(jié)果表明降低ABCG2的表達可以降低耐藥A549/CisR細胞對稱分裂的比例。結(jié)合之前ABCG2過表達細胞分裂模式的結(jié)果,本研究初步表明ABCG2可以調(diào)節(jié)順鉑耐藥的非小細胞肺癌細胞分裂模式。結(jié)論1.本研究通過體外順鉑連續(xù)誘導的方式建立了穩(wěn)定的順鉑耐藥的非小細胞肺癌細胞系,耐藥后細胞的IC50值較親代細胞的IC50值成倍增加,為研究耐藥機制提供了很好的細胞模型。2.本研究證實,與親代A549細胞和H460細胞相比,順鉑耐藥的A549/CisR細胞和H460/CisR細胞存在著ABCG2的過表達。通過PKH26染色發(fā)現(xiàn)親代細胞和耐藥細胞間細胞分裂模式存在著明顯差異:耐藥A549/CisR細胞和H460/CisR細胞以對稱分裂模式為主,親代A549細胞和H460細胞以非對稱分裂為主。3.ABCG2可以調(diào)節(jié)順鉑耐藥的非小細胞肺癌細胞分裂模式。通過慢病毒轉(zhuǎn)染A549細胞建立ABCG2過表達的細胞系后,其分裂方式由非對稱分裂為主轉(zhuǎn)變?yōu)閷ΨQ分裂為主;通過RNAi干擾耐藥A549/CisR細胞建立ABCG2沉默細胞系后,其分裂方式由對稱分裂為主轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍ΨQ分裂為主。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

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本文編號：221109