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《福建醫(yī)科大學》 2015年

ApoE4通過降低腦內葡萄糖代謝水平增加小鼠抑郁樣行為易感性

肖乃安  

【摘要】：【目的】抑郁癥是一種最常見的心境障礙性疾病,其病因及病理機制目前仍不清楚。臨床流行病學調查發(fā)現(xiàn),載脂蛋白E4(Apolipoprotein E4,ApoE4)可能增加老年人群患抑郁癥的風險,但尚無實驗室證據(jù)支持。本論文旨在原有的理論和實驗研究的基礎之上,觀察ApoE4對抑郁應激的敏感性及增齡性的影響,并從糖代謝的角度探討ApoE4增加抑郁易感性的可能分子機制�！痉椒ā�1、SPF級3、8、18月齡ApoE3、ApoE4雄性小鼠,隨機分組,每組12到16只,通過糖水消耗實驗(Sucrose preference test,SPT)、懸尾實驗(Tail suspension test,TST)和曠場實驗(Open field test,OFT),直接觀察小鼠的抑郁樣行為;用慢性不可預見性溫和刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)和強迫游泳實驗(Force swimming test,FST)兩種方法對3月齡和8月齡ApoE3、ApoE4小鼠進行抑郁樣行為造模,使用同月齡同基因型小鼠作為對照,觀察抑郁發(fā)病率。2、通過PET-CT,以[18F]FDG(2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose)為示蹤劑觀察不同月齡ApoE3、ApoE4小鼠抑郁造模前后葡萄糖代謝的改變;以[18F]MPPF為示蹤劑,研究不同月齡ApoE3、ApoE4小鼠抑郁造模前后5-HT1A活性的改變。3、采用熒光酶標儀定量檢測不同月齡不同基因型小鼠,以及多種方法造模前后腦內ATP(Adenosine triphophate)含量,采用western blot研究皮層內Glut1(Glucose transporters 1)、Glut3(Glucose transporters 3)、Ip3r2(Inositol triphosphate receptor 2)、ApoE的表達水平,從而研究ApoE4基因型影響抑郁樣行為的可能機制。【結果】1、FST和CUMS兩種造模方法造模成功率相似,糖水消耗、懸尾實驗、曠場實驗在評價抑郁行為上敏感性相當。2、年輕ApoE3、ApoE4小鼠在抑郁造模前后抑郁樣行為無明顯差異,老年期ApoE4基因型和抑郁癥發(fā)病存在相關性。3、8月齡小鼠出現(xiàn)自發(fā)性葡萄糖代謝水平降低,抑郁造模后降低更加明顯,且ApoE4型小鼠較ApoE3型更為嚴重,這一現(xiàn)象在3月齡既可以觀察到。4、改良的自動[18F]MPPF合成方法純度和比活度都優(yōu)于傳統(tǒng)方法。抑郁造模后5-HT1A受體活性明顯降低,且8月齡時ApoE4比ApoE3型小鼠降低更加明顯。5、18月齡ApoE4小鼠存在自發(fā)ATP水平降低,給予強迫游泳造模后所有基因型小鼠均出現(xiàn)ATP水平降低,且8月齡ApoE4小鼠降低較ApoE3型更加明顯。6、IP3R、Glut3的水平與抑郁樣行為、ApoE基因型和年齡均沒有關聯(lián),ApoE4的表達水平明顯低于ApoE3,與抑郁樣行為和年齡沒有關聯(lián)。7、Glut1表達水平在出現(xiàn)抑郁樣行為后降低,且在中年期ApoE4基因型小鼠較同齡ApoE3型下降更加明顯�！窘Y論】1、FST和CUMS兩種造模方法均可模擬小鼠抑郁樣行為,糖水消耗、懸尾實驗、曠場實驗均可以用來檢測小鼠抑郁樣行為,改良的自動[18F]MPPF合成方法純度和比活度都優(yōu)于傳統(tǒng)方法。2、ApoE4基因型可能是通過下調Glut1受體的表達,進而影響星形膠質細胞葡萄糖代謝,導致ATP含量的下降,增加抑郁易感性,且這種易感性是年齡相關性的,僅在中老年時期表現(xiàn)。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：福建醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R749.4
【目錄】：

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