發(fā)布時間：2018-08-08 15:34

【摘要】：中藥是祖國醫(yī)藥寶庫的重要組成部分,其治療疾病的系統(tǒng)觀和整體觀被科學界日益重視。系統(tǒng)闡明中藥整體性作用機制對促進中醫(yī)藥現(xiàn)代化和現(xiàn)代醫(yī)藥發(fā)展有著重要的意義。中藥發(fā)揮整體性藥效的微觀體現(xiàn)是中藥多成分作用于多個靶點形成復雜網(wǎng)絡,并在不同的通路以及功能模塊中產(chǎn)生協(xié)同性、整合性作用。揭示這一問題的科學本質(zhì)已成為當今中醫(yī)藥學研究的迫切任務。為此,本研究從中藥復方的作用靶點出發(fā),從靶點的協(xié)同整合作用角度,開展復方整體性作用機制研究。主要包括:結合計算機技術和生物大數(shù)據(jù),開發(fā)一個符合中藥特點的直接靶點預測算法,以此發(fā)現(xiàn)中藥復方作用靶點;基于上述靶點預測方法,從靶點的作用通路和功能角度闡明復方的多通路、多層次協(xié)同整合作用;此外,還在更高尺度的蛋白互作網(wǎng)絡上探索了復方靶點網(wǎng)絡的功能模塊及其對疾病的多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)作用機制。具體內(nèi)容包括:(1)為了識別中藥復方的直接作用靶點,本研究基于大規(guī)模的配體-靶點真實結合數(shù)據(jù),提出“配體群系綜特征能反映其直接靶點的結合信息”的假設,構建了加權系綜相似度算法(WES)來預測藥物的直接靶點。WES算法的操作流程如下:a)通過不同數(shù)據(jù)源的檢索,構建了98327個配體-靶點直接結合數(shù)據(jù)集;b)在系綜框架下鑒定與藥理學性質(zhì)高度相關的關鍵配體結構參數(shù);c)通過整體相似度(系綜相似度)而非單個配體的相似度來判斷一個藥物能否與某一靶點結合;d)運用貝葉斯網(wǎng)絡和多維核將標準化的系綜相似度整合起來做出理論預測。WES模型外部測試和實驗評價均有較高的準確率,分別為70%和71%。這些結果表明WES方法為藥物重定位和藥物開發(fā)提供了一個可靠的生物信息學模型。(2)基于上述靶點預測方法,為從靶點的作用通路和功能角度闡明復方的多通路、多層次協(xié)同整合作用,本研究以黃芪梔子復方(黃芩、秦皮、梔子、大黃、牡丹皮、生地黃、訶子、石榴皮、厚樸和枳翹)為范例進行說明。主要結果如下:a)通過類藥性評價,獲取了復方的212個潛在活性成分;b)以潛在活性成分為探針,借助WES算法預測得到了這些化合物靶向的122個蛋白靶點,并且通過進一步的體外實驗驗證了化合物和靶點的直接互作關系;c)化合物-靶點網(wǎng)絡和靶點-通路網(wǎng)絡關聯(lián)分析闡明了疾病宏觀表型與微觀分子(化合物、蛋白、通路)之間的復雜聯(lián)系,并篩選出了黃芩梔子復方靶點關聯(lián)的多條通路,如Toll-like受體信號通路和Jak-STAT信號通路;d)整合并分析靶點通路發(fā)現(xiàn)復方靶點的多條通路通過抑制炎癥、抗病毒感染和增強免疫協(xié)同發(fā)揮效果;e)復方靶點的分子功能、細胞組分及參與的生物學過程分析,揭示了復方的多層次調(diào)節(jié)作用。(3)此外,本研究以二陳湯為例,在更高尺度的蛋白互作網(wǎng)絡上探索了復方靶點網(wǎng)絡的功能模塊及其對疾病的多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)作用機制。主要內(nèi)容包括:a)通過類藥性評價篩選出了二陳湯中的126個潛在活性成分;b)借助WES模型推斷化合物-靶點關聯(lián),本研究獲取了該復方的448個靶點,直觀體現(xiàn)了化合物是如何靶向特定的靶蛋白并發(fā)揮作用從而形成復方靶點網(wǎng)絡的;c)整合靶點互作網(wǎng)絡和藥物靶點網(wǎng)絡,采用模塊化分析方法,鑒別了11個具有特定生物學功能的模塊,闡明了復方靶點網(wǎng)絡中功能模塊協(xié)同調(diào)節(jié)機制。綜上所述,本研究圍繞中藥復方靶點以及其作用網(wǎng)絡對中藥復方協(xié)同整合作用進行了研究。構建了一個符合中藥特點的直接靶點預測模型,該模型能夠快速有效的識別中藥復方的靶向蛋白,為中藥復方機制研究和新藥研發(fā)提供了新工具。在此基礎上,本研究以黃芪梔子復方和二陳湯為范例開展復方作用靶點預測和分析,分別從靶點的功能、作用通路和靶點網(wǎng)絡的功能模塊角度,闡明復方的多通路、多層次、多環(huán)節(jié)協(xié)同整合作用,為中醫(yī)藥整體機制認識提供了新的借鑒。
[Abstract]:Traditional Chinese medicine is an important part of the treasure house of Chinese medicine. The systematic view and overall view of its treatment of diseases have been paid more and more attention by the scientific community. It is of great significance to systematically clarify the overall mechanism of the action of traditional Chinese medicine to promote the modernization of traditional Chinese Medicine and the development of modern medicine. The target points form complex networks and produce synergistic and integrated roles in different channels and functional modules. To reveal the scientific essence of this problem has become an urgent task in the study of traditional Chinese medicine. It mainly includes: developing a direct target prediction algorithm that conforms to the characteristics of traditional Chinese medicine in combination with computer technology and biological large data to find the target target of the Chinese medicine compound. Based on the target prediction method mentioned above, the multi pathway and multi level synergistic integration function of the compound are clarified from the target point of action path and function. In addition, the target point prediction method is also used. On the higher scale protein interaction network, the functional modules of the compound target network and the multi link regulation mechanism of the disease are explored. The specific contents include: (1) in order to identify the direct target of the compound Chinese medicine compound, this study is based on the real binding of the ligand target point on a large scale, and suggests that the characteristics of the ligand group ensemble can reflect its direct effect. A weighted ensemble similarity algorithm (WES) is constructed to predict the direct target.WES algorithm of the drug as follows: a) through the retrieval of different data sources, 98327 ligand target direct binding data sets are constructed, and b) identifies the key ligand structure highly related to the pharmacological properties under the ensemble framework. Parameters; c) through the overall similarity degree (ensemble similarity) rather than the similarity of single ligands to judge whether a drug can combine with a target; d) using the Bayesian network and multidimensional kernel to integrate the standardized ensemble similarity to make a theoretical prediction of the.WES model external test and experimental evaluation have a higher accuracy rate of 70% and 7, respectively. 1%. these results show that the WES method provides a reliable bioinformatics model for drug relocation and drug development. (2) based on the target prediction method mentioned above, the multi pathway and multi-level synergistic integration of the compound is clarified for the functional pathway and function angle of the target. Peony skin, rehmannia, pomegranate, pomegranate skin, Magnolia officinalis and trifoliate orange are illustrated as examples. The main results are as follows: a) 212 potential active components of the compound were obtained through the evaluation of drug resistance; b) was used as a probe to predict the target of these compounds with the help of WES algorithm, and through further in vitro The experiment verified the direct interaction of compounds and targets; c) compound target network and target point network association analysis elucidated the complex relationship between the macroscopic phenotype of the disease and the micromolecule (compound, protein, pathway), and screened the multiple pathways associated with the target of the Cape Gardenia compound, such as the Toll-like receptor signaling pathway and the Jak -STAT signal pathway; d) integration and analysis of target pathways to find multiple pathways of compound targets by inhibiting inflammation, antiviral infection and enhancing immune synergy; E) molecular function of compound targets, cell components and biological process analysis, revealing the multilevel regulation of compound compound. (3) in addition, this study was two Chen Tangwei. In the higher scale protein interaction network, the functional modules of the compound target network and the multi link regulation mechanism of the disease are explored. The main contents include: a) screening out 126 potential active components of two Chen Tangzhong through the evaluation of drug resistance; b) the compound target association was broken by the WES model. This study obtained the compound. The 448 target points directly reflect how compounds target specific target proteins and play a role in the formation of compound target network. C) integration of target interaction network and drug target network, and using modular analysis method to identify 11 modules with specific biological functions, and clarify the function module synergy in the compound target network. In summary, this study focuses on the synergistic integration of Chinese medicine compound target and its function network. A direct target prediction model conforms to the characteristics of traditional Chinese medicine. The model can quickly and effectively identify the target egg white of Chinese medicine compound, and provide the research of Chinese medicine compound mechanism and the research and development of new drugs. On this basis, on this basis, the target prediction and analysis of compound action target were carried out with the compound of Radix Astragali gardenia and two Chen Tang as an example. From the function of the target, the function pathway and the function module of the target network, the multi-channel, multi-level and multi link synergistic integration of the compound was clarified to provide the understanding of the overall mechanism of traditional Chinese medicine. A new reference.
【學位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 ;首個中藥復方專利在澳誕生[J];中國中西醫(yī)結合雜志;2000年04期

2 李睿明,姜巍;應重視抗菌中藥復方的研究[J];醫(yī)學與哲學;2000年10期

3 王洪飛;讓文化魂寶煥發(fā)熠彩——“中藥復方再優(yōu)化”研究的思考[J];首都醫(yī)藥;2001年06期

4 劉亞明,牛欣;關于中藥復方產(chǎn)業(yè)化發(fā)展探討[J];中醫(yī)藥管理雜志;2002年04期

5 肖河;;中藥復方物質(zhì)基礎淺析[J];海峽藥學;2006年03期

6 李秦川;潘勤;;中藥復方在歐盟注冊的對策探析[J];現(xiàn)代藥物與臨床;2012年04期

7 荊魯;王停;周剛;;中藥復方優(yōu)化研究的現(xiàn)狀與思考[J];中國新藥雜志;2013年09期

8 洪永福;談對中藥復方的研究[J];陜西中醫(yī);1981年03期

9 張建國;試論用中藥方劑理論指導中藥復方藥理研究[J];中藥藥理與臨床;1985年00期

10 邵以德;中藥復方的藥理研究[J];中成藥研究;1985年02期

相關會議論文 前10條

1 高靜;劉培勛;;中藥復方有效部位(群)研究之思考[A];中醫(yī)藥現(xiàn)代化與科技創(chuàng)新高層論壇暨第二屆金陵名醫(yī)論壇論文集[C];2007年

2 薛燕;;以現(xiàn)代科學闡明中藥復方作用機理的霰彈理論及其重要意義[A];'97中醫(yī)藥博士論壇：中醫(yī)藥現(xiàn)代研究與未來發(fā)展[C];1997年

3 歐麗娜;張建軍;王景霞;李偉;高學敏;;中藥復方優(yōu)化實驗設計的研究進展[A];第二屆臨床中藥學學術研討會論文集[C];2009年

4 趙立春;薛燕;;中藥復方化學研究之霰彈靶點理論[A];第二屆臨床中藥學學術研討會論文集[C];2009年

5 石任兵;劉斌;石鉞;陸蘊如;;中藥復方化學與創(chuàng)新藥物研究[A];中醫(yī)藥優(yōu)秀論文選（上）[C];2009年

6 程靜;;中藥復方的研究[A];2010年江蘇省藥學大會暨第十屆江蘇省藥師周大會論文集[C];2010年

7 范為宇;;中藥復方名詞英譯標準化的探討[A];中國中醫(yī)藥信息研究會第二屆理事大會暨學術交流會議論文匯編[C];2003年

8 張永祥;;中藥復方新藥研制的思路與方法[A];中國科協(xié)第二十三屆新觀點新學說學術沙龍論文集[C];2008年

9 陳冠林;周福生;許仕杰;游章才;黃海陽;湯金波;;中藥復方功效的研究思路及探討方法[A];中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會第二十三次全國脾胃病學術交流會論文匯編[C];2011年

10 梁國剛;;中藥復方化學研究方法的探討[A];1999中藥研究論文集[C];2000年

相關重要報紙文章 前10條

1 本報記者 丁洋;中藥復方有效成分可快速明確[N];中國中醫(yī)藥報;2013年

2 實習生 嚴鋒林;傳統(tǒng)中藥到底怎樣發(fā)展成現(xiàn)代中藥？（三）[N];科技日報;2006年

3 通化振國集團 楊春旭;關于加快實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的思考[N];通化日報;2008年

4 今辰藥業(yè)市場總監(jiān) 楊昌順;中藥突破西醫(yī)心智核心法則[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2010年

5 言實;中藥須提高國際市場競爭力（下）[N];中國醫(yī)藥報;2001年

6 本報記者 胡芳;傳統(tǒng)中藥復方研發(fā)暢想中藥全球化[N];中國醫(yī)藥報;2012年

7 本報記者　徐曉峰　李己平　許凌;確立新理念　發(fā)展大中藥[N];經(jīng)濟日報;2002年

8 嘉賓;我國中藥產(chǎn)業(yè)面臨發(fā)展機遇[N];民營經(jīng)濟報;2008年

9 本報記者 孫晨;中藥現(xiàn)代化的“吶喊”[N];中國高新技術產(chǎn)業(yè)導報;2001年

10 胡永忠;中藥現(xiàn)代化：四大困惑何解？[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2000年

相關博士學位論文 前10條

1 王加謀;運動結合中藥復方對去勢骨質(zhì)疏松模型大鼠的實驗研究[D];湖北中醫(yī)藥大學;2015年

2 龐立健;基于肺絡理論中藥復方干預IPF TGF-β_1/Smads信號傳導通路及TH1/TH2失衡機制研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學;2015年

3 胡美純;中藥單體與中藥復方抑制前列腺癌生長與轉(zhuǎn)移的功能與機制研究[D];華東師范大學;2015年

4 鄭春麗;基于靶點網(wǎng)絡的中藥復方協(xié)同整合作用機制研究[D];西北農(nóng)林科技大學;2017年

5 沈家平;中藥復方提取液對牙周可疑致病菌和人牙周膜細胞作用的臨床和實驗研究[D];南京中醫(yī)藥大學;2007年

6 周明眉;中藥復方復雜體系的探索[D];成都中醫(yī)藥大學;2002年

7 蔣捍東;中藥復方肺康靈對肺間質(zhì)纖維化的改善作用及其機制研究[D];中國海洋大學;2008年

8 張斌;清活Ⅰ號中藥復方保護血管內(nèi)皮細胞高糖損傷的抗氧化應激分子機制及冠心病患者氧化應激水平測定[D];復旦大學;2006年

9 程新銳;中藥復方腦得生的有效成分組研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2006年

10 劉倩;不同給藥途徑的含苦參中藥復方的化學和代謝研究[D];吉林大學;2007年

相關碩士學位論文 前10條

1 汝錦龍;中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫和分析平臺的構建和應用[D];西北農(nóng)林科技大學;2015年

2 張學沛;抗感染中藥復方NZ的藥學研究[D];廣東藥學院;2015年

3 魏金曼;中藥產(chǎn)業(yè)國際競爭力及其影響因素分析[D];寧波大學;2015年

4 楊曉;我國傳統(tǒng)跌打損傷中藥復方6種元素含量研究[D];山西大學;2014年

5 周冠宇;奶牛乳房炎中藥復方灌注液有效成分測定方法的研究[D];安徽農(nóng)業(yè)大學;2014年

6 李燕娜;體外ABC轉(zhuǎn)運體方法的驗證及其在中藥相互作用研究中的應用[D];上海交通大學;2013年

7 徐佳;富碘中藥復方對碘缺乏NOD.H-2~(h4)小鼠心腎D2及D3mRNA表達的影響[D];遼寧中醫(yī)藥大學;2015年

8 李允;中藥復方對人眼球后Th1/Th2細胞因子失衡的影響[D];河南中醫(yī)學院;2015年

9 王嬋;自擬中藥復方對小鼠大腸桿菌感染的預防作用研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學;2015年

10 馬倩;動脈粥樣硬化性心腦血管疾病中醫(yī)證素和中藥分布規(guī)律臨床研究[D];北京中醫(yī)藥大學;2016年

，

本文編號：2172228