【摘要】：腦卒中是一類腦血液循環(huán)障礙性疾病,其致殘率及病死率均較高,對人類健康和生命造成了極大的威脅。我國是腦卒中發(fā)病率最高的國家之一,腦卒中也位于我國居民死因順位的首位。腦卒中主要包括缺血性和出血性兩大類,缺血性腦卒中是我國的主要類型。明確我國人群缺血性腦卒中發(fā)病風險的影響因素,進行有效的預防,可以降低我國腦卒中的發(fā)病和死亡風險,具有重大的公共衛(wèi)生學意義。國內(nèi)外關(guān)于缺血性腦卒中影響因素的研究眾多,目前已經(jīng)明確多種因素可以影響缺血性腦卒中的發(fā)病風險,包括:腦卒中家族史、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、心臟病等。然而,許多針對同種因素的研究結(jié)果卻并不完全一致,導致相同主題的研究結(jié)論不一致的原因可能有很多,包括采用不同的研究設計:部分研究采用了更易于實施的病例對照研究設計和橫斷面研究設計,但這些研究設計驗證因果關(guān)系的能力往往弱于前瞻性隊列研究。此外,即使采用了隊列研究設計,許多研究所招募的對象樣本數(shù)量往往較小(僅幾百例至數(shù)千例),并不能完全滿足統(tǒng)計學檢驗效能的標準。為了克服上述研究設計的種種缺陷,流行病學家越來越強調(diào)"超大型人群隊列"的重要性。超大型人群隊列具有更佳的研究效能、更高的可重復性和可信度等優(yōu)點,彌補病例對照研究驗證因果關(guān)系能力上的不足,同時也能夠解決小規(guī)模隊列研究在罕見疾病研究中難以獲得病例或足夠病例的問題。中國慢性病前瞻性研究項目(China Kadoorie Biobank,簡稱CKB項目),于2004年初正式啟動。該項目旨在解析危害中國人群健康的各種重大慢性非傳染性疾病的流行趨勢和影響因素等,為制定更為有效的針對性預防控制方案,開發(fā)更合理的診療手段提供有力的證據(jù)。CKB研究項目涉及中國10個城市,是目前中國人群開展最早的樣本量達50余萬人的超大型隊列研究。基于CKB項目,已陸續(xù)開展了多種研究因素與多種慢性非傳染性疾病(包括缺血性腦卒中)的關(guān)聯(lián)研究,部分研究結(jié)果引起了國內(nèi)外眾多學者甚至普通人群的高度關(guān)注。例如,在中國人群中,通過有效的健康教育等措施提倡每日攝入適量新鮮水果、進行適量運動、積極控制體重和血糖水平等,則每年可以避免大量缺血性腦卒中病例的發(fā)生。然而,中國人群缺血性腦卒中的病因或全部影響因素尚未完全闡明,研究者們需要繼續(xù)充分利用CKB項目所提供的寶貴資源,深入解析中國人群缺血性腦卒中的其他影響因素。腦卒中家族史是一種傳統(tǒng)的公認的腦卒中(包括缺血性腦卒中)危險因素,但相關(guān)隊列研究結(jié)果主要來自于歐美和日本人群,由于腦卒中的發(fā)病風險存在明顯的種族差異,因此歐美和日本人群的隊列研究結(jié)果(包括關(guān)聯(lián)強度等)可能無法完全適用于中國人群的情況。此外,中國人群中,尚缺乏家族史與不同類型腦卒中(缺血性和出血性腦卒中)發(fā)病風險的前瞻性隊列研究,缺乏對不同類型腦卒中家族史(父親、母親及同胞有腦卒中史)相關(guān)的缺血性腦卒中發(fā)病風險進行單獨分析及相互比較,缺乏對腦卒中家族史和其他缺血性腦卒中影響因素間交互作用的系統(tǒng)分析等。飲茶是一種可能影響腦卒中(包括缺血性腦卒中)發(fā)病風險的因素。已發(fā)表的相關(guān)隊列研究較為有限,且研究主要針對歐洲和日本人群,由于不同國家的茶葉來源地、主要飲茶種類、茶葉生產(chǎn)工藝、人們的飲茶習慣等均存在較大的差異,因此歐洲和日本人群中開展的隊列研究結(jié)論并不能充分代表中國人群的實際情況。此外,迄今為止,尚缺乏在中國人群中開展隊列研究系統(tǒng)解析飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)系。因此,本課題基于中國超大型隊列研究設計,在第一部分研究中,詳細探討腦卒中家族史(本研究中,有腦卒中家族史僅指研究對象的一級親屬,即父親、母親或同胞有腦卒中病史)與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)系;在第二部分研究中,探究飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)。第一部分:腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)研究盡早發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的高危人群,開展有效的預防措施,可以降低人群缺血性腦卒中的發(fā)病和死亡風險。而獲取個體腦卒中家族史信息則是發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中潛在高危人群的最簡單的方式之一。國內(nèi)外關(guān)于"腦卒中家族史與腦卒中發(fā)病風險"的關(guān)聯(lián)研究較多,但是隊列研究的數(shù)量卻較為有限。而其中,僅有數(shù)項隊列研究單獨分析了腦卒中家族史對缺血性腦卒中發(fā)病風險的影響,這些研究主要來源于歐美和日本人群,且研究結(jié)論并不完全一致。例如,在8 037例日本人群中開展的隊列研究發(fā)現(xiàn),與無家族史者相比,有腦卒中家族史者發(fā)生缺血性腦卒中的 RR(Relative Risk,相對危險度)和 95%CI(Confidence Interval,可信區(qū)間)為0.90(0.59-1.37);2010年一項弗明漢前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)有腦卒中家族史者發(fā)生缺血性腦卒中的RR(95%CI)為3.09(1.88-5.08);另外兩項涉及更大樣本量的隊列研究(分別來自于芬蘭和美國)中,腦卒中家族史相關(guān)的缺血性腦卒中 RR(95%CI)分別為 1.62(1.12-2.36)和 1.11(0.85-1.43)。目前為止,尚缺乏在中國人群中進行類似隊列研究單獨解析腦卒家族中對缺血性腦卒中發(fā)病風險的影響。因此,本研究基于中國慢性病前瞻性研究項目,系統(tǒng)探索中國人群腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)。經(jīng)過四年的基線調(diào)查,共515 681例調(diào)查對象參與了 CKB項目基線信息的收集。經(jīng)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制,共512 891例研究對象被納入后續(xù)分析。在512 891例研究對象中,剔除有腦卒中史者、有冠心病史者、有腫瘤病史者、數(shù)據(jù)錯誤者、腦卒中家族史信息缺失者以及隨訪過程中新發(fā)的非缺血性腦卒中患者(包括出血性腦卒中和未能明確分類的腦卒中患者)后,最終納入本研究的對象共467 982例。研究的隨訪開始時間為個體完成基線調(diào)查的日期,隨訪的結(jié)局事件為缺血性腦卒中發(fā)病或死亡,隨訪的終止時間為2013年12月31日。以年齡作為時間尺度,通過Cox比例風險回歸模型分析腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風險之間的關(guān)聯(lián),計算HR(HazardRatio,風險比)及其95%CI。采用兩種調(diào)整模型(Model 1和Model 2),Model 1調(diào)整年齡和性別;Model 2調(diào)整年齡、性別、項目地區(qū)、受教育程度、婚姻狀態(tài)、家庭年收入水平、飲酒、吸煙、體力活動水平、體質(zhì)指數(shù)、高血壓史、糖尿病史以及同胞數(shù)量。利用似然比檢驗進行交互作用分析,即評價不同因素對腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風險關(guān)聯(lián)是否存在效應修飾作用。為了檢驗研究結(jié)果的穩(wěn)定性,本研究進行了敏感性分析。截止2013年12月31日,隨訪總?cè)四陻?shù)達3 314 798人年,中位隨訪時間為7.2年,共20 528例研究對象在隨訪期間內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中。與無腦卒中家族史者相比,有腦卒中家族史的研究對象發(fā)生缺血性腦卒中的風險更高(年齡,性別調(diào)整的HR為1.59,95%CI=1.54-1.64;多因素調(diào)整的HR為1.39,95%CI=1.34-1.43)。與無腦卒中家族史者相比,有1個、2個、3個及以上家庭成員患腦卒中的研究對象的年齡,性別調(diào)整HR(95%CI)依次為1.48(1.43-1.54)、2.11(1.97-2.26)和 2.69(2.31-3.13),并且呈明顯的劑量效應關(guān)系(Ptrend0.001)。經(jīng)多因素調(diào)整后,這種隨著個體家庭成員患腦卒中人數(shù)的增加,其缺血性腦卒中發(fā)病風險亦增加的趨勢仍然存在(Ptrend0.001)。經(jīng)多因素調(diào)整,同胞有腦卒中史者相關(guān)缺血性腦卒中發(fā)病風險HR(95%CI)為1.41(1.33-1.49),而父母有腦卒中史者相關(guān)缺血性腦卒中發(fā)病風險為1.38(1.33-1.43),差異無統(tǒng)計學意義(Pheterogeneity=0.532);母親有腦卒中史者和父親有腦卒中史者的缺血性腦卒中發(fā)病風險相近,分別為1.38(1.33-1.44)和1.36(1.31-1.42),且差異無統(tǒng)計學意義(Pheterogeneity=0.613)。分層分析結(jié)果提示,吸煙者或低體力活動者中,腦卒中家族史與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)更強。本研究證實在中國人群中,腦卒中家族史可以顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)病風險。研究對象家庭成員中有腦卒中病史者越多,其發(fā)生缺血性腦卒中的風險也越高。不同類型腦卒中家族史相關(guān)缺血性腦卒中發(fā)病風險并無差異。在中國人群中,特別是有腦卒中家族史者中,采用更健康的生活方式可能對缺血性腦卒中的發(fā)生有一定的預防作用。本研究結(jié)果將為中國人群缺血性腦卒中預防策略和措施的改善或調(diào)整提供重要的理論依據(jù)。第二部分:飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)研究茶是世界各地人民普遍喜愛的飲料之一。按照發(fā)酵的程度,主要將茶葉分為三大類:綠茶(不發(fā)酵茶)、烏龍茶(部分發(fā)酵茶)和紅茶(發(fā)酵茶)。中國是世界飲茶大國,近些年國內(nèi)飲茶人數(shù)逐年增加,且茶葉年消耗量不斷攀升。國內(nèi)外茶葉飲用人數(shù)眾多,因此,如果能夠明確飲茶對人體健康或疾病的影響,則可能影響全球(包括中國)公共衛(wèi)生預防的策略和措施。近二十年來,飲茶與腦卒中(包括缺血性腦卒中)發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)研究備受關(guān)注。然而,目前飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險的隊列研究尚比較有限,已有的隊列研究主要集中在歐洲和日本人群,雖然這些研究的結(jié)論均提示飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險降低有關(guān),但由于不同國家的茶葉來源地、主要飲茶種類、茶葉生產(chǎn)工藝、人們的飲茶習慣等均存在較大的差異,因此,歐洲和日本人群中開展的相關(guān)隊列研究的結(jié)論并不能充分代表中國人群的實際情況。此外,迄今為止,尚缺乏在中國人群中開展隊列研究系統(tǒng)解析飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)系。本研究基于中國慢性病前瞻性研究項目,詳細探討了中國人群飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)。在完成CKB項目基線調(diào)查的所有對象中,滿足數(shù)據(jù)質(zhì)量控制標準的研究對象共512 891人�；�512 891例研究對象,剔除其中有腦卒中史者、有冠心病史者、有腫瘤病史者以及數(shù)據(jù)錯誤者后,共487 377例研究對象被納入后續(xù)分析。對487 377例研究對象中家族史信息缺失者進行填補(以中位數(shù)0進行填補)后,剔除隨訪過程中新發(fā)的非缺血性腦卒中患者(包括出血性腦卒中和未能明確分類的腦卒中患者),最終納入本研究的對象共481 181例。研究的隨訪開始時間為個體完成基線調(diào)查的日期,隨訪的結(jié)局事件為缺血性腦卒中發(fā)病或死亡,隨訪的終止時間為2013年12月31日。以新產(chǎn)生的飲茶頻率指標(包括不飲茶、偶爾飲茶、經(jīng)常飲茶)作為本研究主要的飲茶分析變量。經(jīng)Schoenfeld殘差圖法檢驗,本研究數(shù)據(jù)基本符合Cox比例風險模型的假設。因此,使用Cox比例風險回歸模型分析飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)聯(lián),以年齡為時間尺度,并按照年齡分組(以5歲一個年齡組)和研究地區(qū)(十個地區(qū))分層,計算HR及其95%CI。本研究采用兩種調(diào)整模型(Model 1和Model 2),Model 1調(diào)整年齡和性別;Model2的調(diào)整變量略不同于第一部分的研究,調(diào)整因素包括:年齡、性別、受教育程度、家庭年收入水平、婚姻狀態(tài)、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)、體力活動水平、高血壓、糖尿病、食用肉類情況、食用新鮮蔬菜情況、食用新鮮水果情況及腦卒中家族史情況。利用似然比檢驗分析飲茶與其他影響因素間的交互作用。為了檢驗研究結(jié)果的穩(wěn)定性,本研究進行了敏感性分析。所有研究對象中,經(jīng)常飲茶者共161 546例,經(jīng)年齡等因素調(diào)整后占研究對象總數(shù)的31.96%。根據(jù)飲茶者的飲茶種類分析發(fā)現(xiàn),經(jīng)常飲用綠茶者的比例最高,占所有經(jīng)常飲茶者總數(shù)的85.43%。與女性(年齡和地區(qū)因素調(diào)整后,女性人口中經(jīng)常飲茶者的比例為21.21%)相比,男性人群中經(jīng)常飲茶者的比例更高,為51.35%。截止2013年12月31日,所有研究對象(481 181人)的總隨訪人年數(shù)達3 405 091人年,中位隨訪時間為7.2年,共21 427例研究對象在隨訪期間內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中。經(jīng)年齡和性別因素調(diào)整后,與不飲茶者相比,偶爾飲茶和經(jīng)常飲茶者的缺血性腦卒中發(fā)病風險均有降低趨勢。經(jīng)多因素調(diào)整后,與不飲茶者相比,偶爾飲茶和經(jīng)常飲茶者的缺血性腦卒中發(fā)病風險均降低[HR(95%CI)分別為 0.94(0.91-0.98)和 0.94(0.90-0.98)],且趨勢性檢驗提示有統(tǒng)計學意義(Ptrend0.001)。為了驗證上述飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險關(guān)聯(lián)研究結(jié)果的可靠性,本研究利用飲茶其他評價指標對"飲茶與缺血性腦卒中發(fā)病風險的關(guān)聯(lián)"進行了分析和驗證。經(jīng)多因素調(diào)整后,與不飲茶者相比,隨著經(jīng)常飲茶者飲茶頻率或飲茶量(平均每天飲茶杯數(shù)或克數(shù)、飲茶杯年數(shù)和飲茶克年數(shù))的增加,其發(fā)生缺血性腦卒中的風險逐漸下降,呈現(xiàn)明顯的劑量反應關(guān)系(趨勢性檢驗均顯示Ptrend0.05)。與飲用其他茶類者相比,飲茶對缺血性腦卒中的保護作用及劑量效應關(guān)系在經(jīng)常飲用綠茶者中更為明顯。男性人群中,經(jīng)多因素調(diào)整后,與不飲茶者相比,偶爾飲茶和經(jīng)常飲茶者的缺血性腦卒中發(fā)病風險均降低[HR(95%CI)分別為 0.92(0.87-0.97)和 0.91(0.86-0.96)],且經(jīng)趨勢性檢驗有統(tǒng)計學意義(Ptrend0.001);女性人群中,偶爾飲茶和經(jīng)常飲茶者的缺血性腦卒中發(fā)病風險亦呈現(xiàn)下降趨勢[HR(95%CI)分別為0.95(0.90-0.99)和0.98(0.92-1.04)]。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示不同性別人群中,與不飲茶者相比,經(jīng)常飲茶者發(fā)生缺血性腦卒中風險的差異存在統(tǒng)計學意義(Pheterogeneity=0.032),此外,進一步交互作用分析也提示有統(tǒng)計學意義(Pinteraction=0.003)。本研究結(jié)果顯示,飲茶能夠降低中國人群缺血性腦卒中的發(fā)病風險,且呈現(xiàn)劑量效應關(guān)系。飲茶對缺血性腦卒中發(fā)病風險的保護效應及劑量反應關(guān)系在男性人群和經(jīng)常飲用綠茶者中更為明顯。研究結(jié)果提示,飲茶是一種值得提倡的有助于中國人群缺血性腦卒中預防的生活方式或行為。本研究結(jié)論為中國人群缺血性腦卒中的預防工作提供了新的科學信息。今后的研究中,我們?nèi)匀恍枰_展隨機對照試驗進一步驗證飲茶與缺血性腦卒中風險之間的因果關(guān)系。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R743.3

【參考文獻】

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本文編號：2140894