【摘要】：接種預(yù)防性疫苗是預(yù)防和控制傳染病爆發(fā)的重要舉措。預(yù)防用疫苗的臨床試驗(yàn)是疫苗上市前的重要階段,科學(xué)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和正確全面的統(tǒng)計(jì)分析為預(yù)防性疫苗在人群中廣泛和安全的使用提供了重要保障。在預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施中,除了要嚴(yán)格遵守《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》1等相關(guān)的指導(dǎo)原則外,還有很多關(guān)鍵性技術(shù)問(wèn)題需要進(jìn)行更為深入的探討。在疫苗的臨床試驗(yàn)中,尤其是針劑型疫苗的臨床試驗(yàn)中,常會(huì)發(fā)生由于運(yùn)輸或存貯的不當(dāng)而導(dǎo)致試驗(yàn)疫苗破損的情況。因此,需要配備一定數(shù)量的備用苗來(lái)保證免疫接種的順利完成。只有對(duì)備用苗配備方案的正確選擇以及分組遮蔽方法的有效實(shí)施才能盡可能避免出現(xiàn)試驗(yàn)破盲,保證整個(gè)疫苗臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中樣本含量估計(jì)的準(zhǔn)確性,影響試驗(yàn)結(jié)論的可靠性。安全性分析是疫苗臨床試驗(yàn)的重要組成部分,基于疫苗本身和受試者的特殊性,安全性應(yīng)首先予以保證,常規(guī)的安全性分析并不能滿足要求,深入而全面的安全性評(píng)估很有必要。在創(chuàng)新性疫苗臨床試驗(yàn)的保護(hù)效果評(píng)價(jià)中,由于疫苗的臨床有效性與免疫學(xué)指標(biāo)沒(méi)有得到確證,只能通過(guò)臨床終點(diǎn)來(lái)評(píng)價(jià)其有效性。對(duì)于此類疫苗,需要探索性的研究受試人群的應(yīng)答機(jī)制,提供確定免疫應(yīng)答的機(jī)制,所以在臨床保護(hù)效力研究中探索性進(jìn)行免疫原性指標(biāo)與保護(hù)效力關(guān)系的分析十分必要。本課題在對(duì)藥物和疫苗臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行回顧的基礎(chǔ)上,結(jié)合ev71疫苗的iii期臨床試驗(yàn),對(duì)預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行探討。本研究的主要工作和結(jié)果如下:1.提出疫苗臨床試驗(yàn)中盲態(tài)下獲取備用苗的間接遮蔽法和在線實(shí)時(shí)分配法。與傳統(tǒng)的直接遮蔽法比較發(fā)現(xiàn),在線實(shí)時(shí)遮蔽法可以即時(shí)產(chǎn)生備用苗的隨機(jī)編號(hào),實(shí)現(xiàn)備用苗的充分共享和及時(shí)補(bǔ)充,使備用苗的配備更靈活、經(jīng)濟(jì)和高效。2.對(duì)以評(píng)價(jià)保護(hù)效力、免疫原性和批間一致性為主要終點(diǎn)的疫苗臨床試驗(yàn)的樣本含量進(jìn)行估計(jì)。以保護(hù)效果為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)為例,實(shí)施在信息量達(dá)到75%進(jìn)行一次期中分析的成組序貫分析可以在很大程度上節(jié)約樣本量,并在期中分析時(shí)達(dá)到較高的檢驗(yàn)效能。3.對(duì)單個(gè)疫苗的不良事件發(fā)生率隨年齡的變化趨勢(shì)、不良事件的嚴(yán)重程度的影響因素、不良事件發(fā)生率在僅接受一劑和成功接種兩劑的安全性分析集間的比較等進(jìn)行深入分析。以diploid細(xì)胞的ev71疫苗為例,通常不良事件的發(fā)生率隨年齡增加而下降,但需要受試者語(yǔ)言描述的不良事件發(fā)生率隨年齡增加反而下降。完成加強(qiáng)針接種的受試者,不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度一般都低于完成首次接種后的。4.對(duì)不同疫苗的安全性進(jìn)行比較。以三家ev71疫苗的安全性比較為例,采用納入交互作用的logistic回歸模型和meta分析的方法進(jìn)行分析。三家的安全性都令人滿意,vero細(xì)胞的ev71疫苗相比于diploid細(xì)胞ev71疫苗,不良事件發(fā)生率更低。5.通過(guò)roc曲線對(duì)血清中和抗體與免疫保護(hù)的關(guān)系進(jìn)行有效性抗體水平探索分析。以diploid細(xì)胞ev71疫苗為例,如果考慮的是疫苗對(duì)于手足口病的保護(hù)效果,那么抗體滴度選為1:16時(shí)較為合適。本課題的創(chuàng)新點(diǎn):1.提出疫苗類臨床試驗(yàn)中盲態(tài)下獲取備用苗的間接遮蔽法和在線實(shí)時(shí)分配法,與傳統(tǒng)的分組遮蔽方法相比,提高了遮蔽效果,降低了研究成本,尤其采用在線實(shí)時(shí)分配法后備用苗的整個(gè)替補(bǔ)過(guò)程都是由計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)控制和給出,極大地降低了破盲的風(fēng)險(xiǎn),很好的保證了分組的隱蔽性,同時(shí)最大程度的利用了每一個(gè)備用苗,是不等量配備方案中最經(jīng)濟(jì)和高效的;2.提出了更為全面和深入的疫苗臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)分析策略,對(duì)三個(gè)不同的EV71疫苗臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析,并采用考慮交互作用的模型進(jìn)行了比較;3.采用ROC曲線分析對(duì)以評(píng)價(jià)保護(hù)效力為主要終點(diǎn)的疫苗臨床試驗(yàn)有效性抗體水平進(jìn)行探索。本研究在借鑒國(guó)內(nèi)外藥物臨床試驗(yàn)和疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)研究的基礎(chǔ)上,對(duì)預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析策略進(jìn)行探討,為全面深入的安全性分析和有效性探索研究提供了有價(jià)值的參考。
[Abstract]:In the clinical trial of the vaccine , it is necessary to study the relationship between the immunogenicity and the efficacy of the vaccine . The risk of blindness is greatly reduced , the concealment of the packet is very good , and the maximum utilization of each stand - by vaccine is the most economical and efficient in the scheme .
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R95

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本文編號(hào)：2127325