本文關(guān)鍵詞：LPS調(diào)控靜脈內(nèi)皮細胞膜形態(tài)及通透性引發(fā)血栓形成的實驗研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《昆明醫(yī)科大學》 2015年

LPS調(diào)控靜脈內(nèi)皮細胞膜形態(tài)及通透性引發(fā)血栓形成的實驗研究

白云城  

【摘要】：[背景與目的]：深靜脈血栓是心血管系統(tǒng)的常發(fā)疾病,也是骨科住院患者常見的并發(fā)癥之一。在血栓形成的三要素中,血管壁改變是血栓形成的關(guān)鍵要素。靜脈血管壁包括內(nèi)膜、中膜和外膜,其中,直接與血液接觸的內(nèi)膜由靜脈內(nèi)皮細胞層包繞形成,它可以穩(wěn)定血管通透性,維持正常的內(nèi)皮屏障功能,當內(nèi)皮屏障功能受到損害時,儲存于內(nèi)皮下層的組織因子(Tissue factor,TF)異常釋放入血,啟動外源性凝血途徑,促血栓形成。因此闡明深靜脈血栓形成時靜脈內(nèi)皮細胞通透性改變及調(diào)控機制有非常重要的實用意義。研究表明細胞骨架結(jié)構(gòu)及緊密連接(tight junction, TJ)是內(nèi)皮屏障結(jié)構(gòu)和功能的主要基礎(chǔ)。LPS作為細菌內(nèi)毒素可以引起機體嚴重的膿毒血癥,LPS在體內(nèi)微循環(huán)發(fā)生促使纖維蛋白異常增多的生物學炎性作用,進而導致彌散內(nèi)血管凝血(DIC), DIC的本質(zhì)就是微小毛細血管被嗜酸性同質(zhì)性纖維蛋白堵塞,形成“透明血栓”。LPS更主要的生物學功能作用體現(xiàn)在對細胞膜穩(wěn)定性和完整性的影響。有研究發(fā)現(xiàn)LPS導致的血管內(nèi)膜炎癥反應會破壞內(nèi)皮細胞膜的完整性,在血小板減少小鼠模型中比正常小鼠出現(xiàn)更多的出血反應,炎癥反應引起的血管內(nèi)膜穩(wěn)定性和完整性損害是血小板減少癥出血的核心誘因,LPS介導的炎癥反應主要依靠血小板ITAM通路而不是經(jīng)典的GPCR通路來調(diào)控血管內(nèi)膜的穩(wěn)定性。DVT也是與血管內(nèi)膜穩(wěn)定性關(guān)系密切的疾病,根據(jù)前述研究,我們推斷LPS引起的靜脈內(nèi)膜改變可能參與DVT病理生理過程。靜息狀態(tài)下,靜脈內(nèi)皮細胞層是一層排列整齊的功能屏障層,細胞之間的連接秩序井然,有效防止了儲存于內(nèi)皮下層的凝血因子TF釋放入血。靜脈內(nèi)皮細胞主要通過兩種骨架蛋白--肌球蛋白和肌動蛋白來維持相互之間的張力及細胞膜形態(tài),炎癥反應發(fā)生之后,炎癥反應導致的靜脈內(nèi)皮細胞分泌粘附分子如E-selectin、ICAM-1發(fā)生功能改變,內(nèi)皮細胞肌球蛋白和肌動蛋白構(gòu)象發(fā)生變化與重排內(nèi)皮細胞膜表面發(fā)生“皺褶”,出現(xiàn)細胞物理間隙,進而引起內(nèi)皮屏障功能損害。血管內(nèi)皮屏障功能得以維持還依靠于一個重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)即細胞間連接,血管內(nèi)外的小分子物質(zhì)通過胞旁途徑轉(zhuǎn)運時,主要通過細胞緊密連接的方式進行調(diào)節(jié),緊密連接的物理結(jié)構(gòu)由數(shù)種跨膜蛋白和細胞內(nèi)胞質(zhì)蛋白組成,其中最具決定性生物學作用的是細胞間緊密連接蛋白ZO-1。LPS刺激所導致的血管炎癥反應如何改變細胞間連接蛋白的表達,從而影響內(nèi)皮細胞通透性?考慮到炎癥反應-深靜脈血栓形成關(guān)系研究中存在一些不確定因素,以及進一步探索LPS引發(fā)靜脈內(nèi)皮細胞膜形態(tài)與通透性改變在深靜脈血栓形成所起的作用,本研究重點探討LPS刺激細胞粘附分子分泌、炎性粘附增加、細胞形態(tài)及內(nèi)皮通透性的改變、促進血栓形成的分子機制。[方法]：(1)建立大鼠下腔靜脈血栓模型,觀察下腔靜脈靜脈狹窄后2小時-21天的下腔靜脈血栓形成情況,取材稱量比較各個時間點血栓的質(zhì)量及長度并進行病理檢測,得出大鼠下腔靜脈血栓發(fā)生、發(fā)展、消退的時間規(guī)律；采集血漿標本檢測細胞因子IL-6、CRP、TLR、TNF-α的蛋白表達變化；靜脈壁qPCR檢測E-selectin及細胞間粘附分子-1(ICAM-1)的mRNA表達變化情況。采用線性相關(guān)分析(Linear regression analysis, Pearson)方法,對上述細胞因子與深靜脈血栓長度、質(zhì)量的線性關(guān)系進行擬合分析。(2)LPS腹腔注射加下腔靜脈狹窄法制造內(nèi)毒素炎癥下腔靜脈血栓模型,另設(shè)對照組,造模后24h取材稱量下腔靜脈壁+血栓質(zhì)量、長度,用10%中性甲醛液將整段血栓+靜脈壁固定(en bloc技術(shù)),脫水石蠟包埋,運用靜脈壁形態(tài)定量測定(Vein Wall Morphometrics)分析技術(shù),根據(jù)高倍鏡下不同細胞形態(tài),統(tǒng)計中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、總炎性細胞數(shù)目；用Masson、vG特殊染色方法,半定量觀察靜脈壁與血栓的纖維蛋白含量變化。免疫組化SP法測定E-selectin、P-selectin、ICAM-1表達變化,并測定TF含量。(3)設(shè)定不同的LPS終濃度(10ng/ml、50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、 400ng/ml)和不同的LPS刺激時間(3h、6h、12h、24h、48h), qPCR法半定量檢測不同刺激條件下的E-selectin、ICAM-1mRNA轉(zhuǎn)錄水平。選定LPS的刺激條件：200ng/ml,24h,設(shè)立空白對照組和LPS刺激組,分別用免疫組化熒光染色來檢測E-selectin、ICAM-1表達變化；采用Transwell,分別檢測THP-1細胞與HUVECs的粘附情況和遷移情況,了解LPS對內(nèi)皮細胞和炎性細胞的粘附、遷移能力影響。(4)將HUVECs接種于96孔細胞培養(yǎng)板,37。C、5%C02培養(yǎng)箱孵育培養(yǎng)24h。更換不含青-鏈雙抗的新鮮培養(yǎng)基,加入Y-27632 (Sigma-Aldrich),其終濃度為10UM,37。C、5%C02培養(yǎng)箱孵育培養(yǎng)30min(此步過程為信號通路抑制劑預處理)。更換不含青-鏈雙抗的新鮮培養(yǎng)基,加入LPS (Sigma-Aldrich),終濃度200ng/mL,另設(shè)一組不加LPS作為空白對照。兩種處理因素結(jié)合共孵育24h。免疫熒光法檢測各組F-actin的變化；蛋白印跡法檢測各組緊密連接蛋白-I表達情況。[結(jié)果]：(1)狹窄法造模后至各個取材的時間點大鼠存活率均為100%,大鼠下腔靜脈血栓穩(wěn)定形成。細胞因子IL-6、CRP、TLR、TNF-α在造模后有不同程度的升高變化。靜脈壁qPCR檢測E-selectin及細胞間粘附分子-1 (ICAM-1)的mRNA表達變化發(fā)現(xiàn),在造模后6h, E-selectin及ICAM-1均有顯著表達變化,其mRNA表達上升,并維持較高變化水平變化直至21d。(2)LPS在注射后24小時血藥濃度達峰值,Masson和vG染色顯示肝肺發(fā)生嚴重的纖維化和炎癥反應,證實LPS對大鼠機體的炎癥影響。LPS注射后IVC血栓的質(zhì)量和血栓的質(zhì)量長度比都發(fā)生了顯著升高(P0.05)。靜脈壁(血栓)切片染色結(jié)果證實注射LPS后血栓密度增加,Masson和vG染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)LPS促使血栓中纖維蛋白含量增加。靜脈壁形態(tài)測定發(fā)現(xiàn)注射LPS后炎性細胞總數(shù)增加,其中,單核細胞增加最顯著(P0.05)。免疫組化SP法測定發(fā)現(xiàn)在LPS刺激后,E-selectin粘附分子的表達含量增加(P0.05),P-selectin表達變化不明顯,TF的含量增加(P0.05),TF的增加程度與纖維蛋白呈線性相關(guān)。(3)LPS刺激HUVECs可以使得E-selectin及ICAM-1的mRNA轉(zhuǎn)錄水平增加,差異具有統(tǒng)計學意義,表達水平的改變與LPS刺激時間和刺激濃度均呈依賴關(guān)系。免疫熒光檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn),在靜息狀態(tài)下HUVECs不表達E-selectin和ICAM-1,而在LPS刺激狀態(tài)下,E-selectin和ICAM-1在HUVECs胞漿內(nèi)均有強表達,說明LPS增加了HUVECs胞漿內(nèi)E-selectin、ICAM-1的蛋白表達水平。在LPS刺激情況下,HUVECs與THP-1的粘附率較LPS空缺情況下要高(53.2±4.8%vs.17.1±6.5%,P0.05); LPS刺激后,THP-1細胞的遷移率為50.2±6.3%,高于空白對照組(17.8±4.6%)。(4)激光共聚焦顯微鏡下顯示,空白對照組HUVECs內(nèi)的F-actin分布于細胞膜周邊,呈均勻分布；LPS刺激組F-actin細胞膜周邊的分布明顯減少,而細胞胞漿中出現(xiàn)應力纖維增多；Y-27632預處理組細胞內(nèi)應力纖維較LPS刺激組少,但較空白對照組仍有一定程度增加。顯示LPS刺激影響HUVECs細胞骨架改變與重排。一組用小分子Y-27632加入HUVECs預處理30分鐘,再加入LPS,另一組單加LPS,刺激24h后用蛋白印跡法檢測細胞間緊密連接蛋白ZO-1發(fā)現(xiàn)：Y-27632預處理使得對照LPS刺激HUVECs后細胞間緊密連接蛋白-1變化不顯著,說明RhoA/ROCK信號通路參與調(diào)節(jié)LPS介導的細胞通透性改變。[結(jié)論]：1.下腔靜脈狹窄法(stenosis)可成功建立動物血栓模型,下腔靜脈狹窄法建模成功基于大鼠(嚙齒類動物)獨特的脈管系統(tǒng)。2.動物模型血栓病變分期可分為起始期、穩(wěn)定期和消退期,在三個病變分期中均有炎癥因素參與。3.LPS促進了動物模型成栓效應。LPS增強粘附分子與TF在DVT表達,此效應與內(nèi)皮屏障受損有關(guān)。4.LPS在一定的刺激濃度和刺激時間作用下刺激導致HUVECs功能活化,RhoA/ROCK信號通路被抑制影響了F-actin的表達分布,抑制RhoA/ROCK信號通路可以使得LPS對HUVECs細胞骨架重排的刺激作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)。5.LPS改變內(nèi)皮細胞膜形態(tài)及通透性的分子機制：LPS通過激活RhoA/ROCK信號通路,下調(diào)細胞間緊密連接蛋白ZO-1和細胞F-actin蛋白表達,細胞膜微絲增多,增加細胞通透性。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：昆明醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R543.6
【目錄】：

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