本文選題：三唑 + 查爾酮　； 參考：《延邊大學》2017年博士論文

【摘要】：隨著人類慢性心力衰竭疾病的多發(fā),以及臨床上細菌感染以及炎癥反應的不斷出現(xiàn),使尋找新的治療心力衰竭疾病的藥物和治療細菌感染以及炎癥的抗菌、抗炎藥物成為重要課題。本論文研究工作根據(jù)藥物合成法中的活性亞基拼合原理以及生物電子等排原理,將哌嗪結(jié)構以及三唑結(jié)構與三唑酮結(jié)構進行拼合,設計并合成了四個系列含有三唑類結(jié)構的目標化合物,并分別對其進行負性肌力活性研究,體外細胞毒性評價以及作用機制研究。結(jié)果顯示大部分化合物在測試濃度下均表現(xiàn)出比上市藥物美托洛爾更強的負性肌力活性。此外,我們分別將氨基胍結(jié)構與查爾酮結(jié)構,以及查爾酮電子等排體進行拼合,設計合成了 9個系列含有查爾酮或氨基胍結(jié)構的目標化合物。并分別對合成的目標化合物進行了初步的抗菌活性篩選,體外抗炎活性評價,體外細胞毒性研究以及分子對接模擬等試驗。結(jié)果顯示本研究合成的大部分化合物均表現(xiàn)出了良好的抗菌和抗炎活性,并明顯優(yōu)于陽性對照藥物。目標化合物結(jié)構均經(jīng)MS和1H NMR確證,部分化合物測試了 IR,13C NMR和HRMS。本論文的研究工作共分三個部分,現(xiàn)分別概述如下:一,設計并合成了 4個系列共39個含有三唑類結(jié)構的目標化合物,通過測定化合物對實驗家兔離體左心房搏出量的影響,初步評價了目標化合物的負性肌力活性。結(jié)果顯示大部分測試化合物均表現(xiàn)出了不錯的負性肌力活性,僅有1個化合物未表現(xiàn)出負性肌力活性。其中負性肌力活性最好的化合物7h,在濃度為3 × 10-5 M時降低左心房搏出量高達-48.22±1.36%,負性肌力活性是陽性對照藥美托洛爾(9.74±0.14%)的5倍,并且對實驗動物心率影響甚微。體外細胞毒性實驗結(jié)果表明,測試目標化合物對測試腫瘤細胞以及正常人體細胞均表現(xiàn)出極低的細胞毒性。作用機制研究表明,目標化合物7h產(chǎn)生負性作用的機制可能與L-型Ca2+通道阻斷劑硝苯地平(Nifedipine)一致,是通過阻斷心肌細胞鈣離子通道的開放,減少心肌細胞鈣離子內(nèi)流而發(fā)揮負性肌力作用。二,設計并合成4個系列共40個含有氨基胍結(jié)構或酰腙基團的查爾酮類結(jié)構目標化合物,均經(jīng)過體外抗菌實驗篩選以及體外抗炎活性篩選,分別測定了四個系列化合物的抗菌活性,以及抗炎抑制活性。抗菌實驗結(jié)果顯示,大部分測試目標化合物均表現(xiàn)出了不錯的抗菌活性,其中目標化合物4f和4h表現(xiàn)出最強的抑菌活性,對抗革蘭氏陰性鼠傷寒沙門氏菌1926的最小抑菌濃度MIC值達到了 1 μg/mL,是陽性對照藥物加替沙星的2倍,而與陽性對照藥莫西沙星的抗菌效力相當。而對抗革蘭氏陽性菌株(金黃色葡萄球菌503和金黃色葡萄球菌209)以及革蘭氏陰性菌(大腸桿菌1924),化合物4f和4h的最小抑菌濃度MIC值為2μg/mL,其抗菌效果等同或強于陽性對照藥加替沙星和莫西沙星。對于白色念珠菌來說,化合物4f是整個目標化合物4系列中抗菌活性最好的,其對抗白色念珠菌的最小抑菌濃度達到了 1μg/mL,其抗菌效力與陽性對照藥物氟康唑的抗菌效力相當。而抗炎抑制活性結(jié)果表示,化合物4f的抗炎活性最好,其對炎癥反應的抑制率達到了 92.45%,明顯優(yōu)于對照藥物布洛芬(87.36%)和吲哚美辛(89.38%)。此外,體外細胞毒性結(jié)果表明,測試目標化合物對測試腫瘤細胞以及正常人體細胞均表現(xiàn)出微弱的細胞毒性,但并不影響細胞菌株的生長。通過計算機模擬分子對接情況,我們猜測本實驗合成的查爾酮類衍生物的抗菌活性可能是通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性而發(fā)揮抗菌作用。三,設計并合成5個系列共36個氨基胍類目標化合物,均經(jīng)過體外抗炎活性篩選。其中目標化合物23a-j系列和24a-b系列又分別測定了的抗菌活性�？咕鷮嶒灲Y(jié)果顯示,大部分測試目標化合物均表現(xiàn)出了不錯的抗菌活性,其中目標化合物23h表現(xiàn)出最強的抑菌活性,對抗金黃色葡萄球菌4220,變形鏈球菌3065以及真菌白色念珠菌的最小抑菌濃度達到了 2μg/mL�？咕Ч麅H次于陽性對照藥物。此外所有測試化合物中抗炎抑制活性最好是化合物23h,其對炎癥反應的抑制率達到了 99.10%,明顯高于對照藥物布洛芬(87.36%)和吲哚美辛(89.38%)。體外細胞毒性實驗結(jié)果表明,測試目標化合物對測試腫瘤細胞以及正常人體細胞均表現(xiàn)出微弱的細胞毒性,但并不影響細胞菌株的生長。本論文目標化合物的活性篩選結(jié)果均達到了我們的預期目的,分別獲得了毒性低,活性優(yōu)于對照藥物的可以作為治療慢性心力衰竭以及細菌炎癥的優(yōu)選化合物。本工作的研究內(nèi)容分別為臨床上尋找治療充血性心力衰竭的負性肌力藥物以及治療細菌感染的抗菌抗炎藥物提供了一定的理論基礎。
[Abstract]:The results showed that most of the compounds showed good antibacterial and anti - inflammatory activity . The results showed that most of the compounds showed good antibacterial and anti - inflammatory activity . The results showed that the antibacterial activity of compound 4f was better than that of control drug ibuprofen ( 87.36 % ) and indometacin ( 89.38 % ) . The results showed that the antibacterial activity of compound 4f was better than that of control drug ibuprofen ( 87.36 % ) and indometacin ( 89.38 % ) .

【學位授予單位】：延邊大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96
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本文編號：1783468