本文選題：黏著斑激酶 + 心臟成纖維細胞　； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：心肌梗死是臨床上常見的急危重癥,發(fā)病率逐年增加,針對心肌梗死心室重構(gòu)的研究,一直是心血管病研究領(lǐng)域的重點方向。心肌梗死后的纖維化,不僅在梗死區(qū)發(fā)生,在梗死區(qū)交界和非梗死區(qū)同樣會出現(xiàn)修復(fù)性和反應(yīng)性的纖維化。心肌梗死后的纖維化一定程度上對于梗死區(qū)修復(fù),心功能恢復(fù)是有益的,但持續(xù)的病理性的纖維化可增加心室僵硬度,降低順應(yīng)性,最終出現(xiàn)心功能不全。近年來,越來越多的文獻報道認為FAK在纖維化疾病(如皮膚纖維化、腎纖維化、肌肉纖維化、肺纖維化與肝纖維化等)中起著重要的作用;我們課題組既往的研究證實了 FAK參與了心肌梗死后纖維化的調(diào)控過程,但是對于FAK在不良心室重構(gòu)和心梗后長期心功能影響方面卻仍不明確,因此我們擬提取原代的乳鼠心臟成纖維細胞,培養(yǎng)至第三代時模擬缺血缺氧條件下刺激,在細胞水平探索FAK在缺血缺氧誘導(dǎo)的心臟成纖維細胞的激活和表型轉(zhuǎn)化、增殖遷移以及細胞外基質(zhì)合成方面的作用和影響;我們的實驗結(jié)果證實缺血缺氧誘導(dǎo)能增加FAK的磷酸化的表達,FAK與缺血缺氧誘導(dǎo)的成纖維細胞的激活和表型轉(zhuǎn)化密切相關(guān),且這種關(guān)系呈現(xiàn)時間和劑量依賴的特點;藥物抑制FAK能夠明顯抑制FAK調(diào)控的成纖維細胞的激活和表型轉(zhuǎn)化;藥物干預(yù)FAK能夠減少細胞外基質(zhì)的合成:藥物靶向抑制FAK能夠降低缺血缺氧誘導(dǎo)的成纖維細胞的增殖和遷移;FAK下游涉及纖維化的兩條信號通路:PI3K/AKT信號通路,ERK1/2信號通路均參與到了上述過程,此過程同時有LOX的參與。綜合以上所述,我們在細胞水平首次較為系統(tǒng)地闡述FAK在缺血缺氧環(huán)境下成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化、增殖遷移以及細胞外基質(zhì)合成中的作用與機制,為心肌纖維化的治療提供了新的思路和方法。在正常的情況下,細胞外基質(zhì)的合成和降解維持在動態(tài)平衡的過程中,且主要受基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的調(diào)節(jié);但是在心臟受到損傷時,細胞外基質(zhì)的合成和降解的動態(tài)平衡被打破,導(dǎo)致間質(zhì)中大量的膠原沉積,最終出現(xiàn)纖維化。過量的細胞外間質(zhì)的沉積增加心室僵硬度,誘發(fā)心律失常,導(dǎo)致心室收縮舒張功能障礙,最終出現(xiàn)心衰。心肌梗死后的纖維化過程可以大體分為兩個過程:反應(yīng)性纖維化和修復(fù)性纖維化,修復(fù)性纖維化常在心肌梗死后缺血缺氧導(dǎo)致心肌細胞大量壞死凋亡的情況下發(fā)生,對于維持心臟結(jié)構(gòu)功能的完整性至關(guān)重要,隨著時間的延長,在梗死區(qū)以及梗死區(qū)以遠的部位會出現(xiàn)反應(yīng)性的纖維化,反應(yīng)性纖維化常伴隨著梗死區(qū)局部炎癥反應(yīng)而出現(xiàn),以間質(zhì)外和血管周圍大量的細胞外基質(zhì)的過度沉積為主要特征,梗死區(qū)以遠纖維化的程度和水平與心肌梗死后的遠期預(yù)后密切相關(guān)。我們在第一部分細胞實驗研究中已經(jīng)證實了 FAK參與調(diào)控缺血缺氧條件下成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化及細胞外基質(zhì)的合成,基于此,我們擬進一步開展在體實驗,通過構(gòu)建CD1小鼠冠狀動脈前降支結(jié)扎的心肌梗死動物模型,術(shù)后持續(xù)給予藥物干預(yù),在預(yù)設(shè)時間點評估心功能,取材后進行進一步的病理學(xué)和分子生物學(xué)檢測,觀察藥物干預(yù)黏著斑激酶對小鼠心肌梗死后心室重構(gòu)及心功能的影響。通過探索新型的給藥方式,摸索合適的藥物溶解方案,在持續(xù)三個月的皮下埋置滲透壓泵給藥的過程中,記錄小鼠的生存狀態(tài),證實了皮下給藥的安全性。實驗結(jié)果表明,通過術(shù)后3個月的連續(xù)用藥,藥物干預(yù)抑制體內(nèi)FAK磷酸化表達,應(yīng)用藥物靶向抑制FAK后能夠改善心肌梗死后間質(zhì)纖維化,這種趨勢在梗死區(qū)交界以及非梗死區(qū)尤為明顯,血管周圍纖維化同樣得到了改善,說明藥物抑制FAK能夠抑制心肌梗死后梗死區(qū)交界及非梗死區(qū)的反應(yīng)性纖維化。在對術(shù)后小鼠進行的持續(xù)心功能檢測中發(fā)現(xiàn),藥物靶向抑制FAK能保留部分的左室功能,降低血漿BNP水平,改善小鼠術(shù)后生存狀態(tài)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R542.22

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本文編號：1749407