本文關鍵詞：瑞舒伐他汀通過抑制p38 MAPK信號途徑減輕心肌梗死大鼠的心房結構重構，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學》 2015年

瑞舒伐他汀通過抑制p38 MAPK信號途徑減輕心肌梗死大鼠的心房結構重構

王孟贊  

【摘要】：研究背景：心房顫動(atrial fibrillation, AF)簡稱房顫,主要表現(xiàn)為心臟節(jié)律異常,其特征是快速無序的心房顫動。AF是臨床上最常見的心律失常。很多時候并無癥狀,有時候會感覺心悸、胸痛、氣短或者暈厥。AF可以增加中風、心力衰竭和死亡的風險,嚴重威脅人類健康。心肌梗死發(fā)生后除發(fā)生室性心律失常外,房性心律失常,尤其是AF的發(fā)生亦較常見。盡管AF很重要,我們人類也進行了超過100年的基礎和臨床研究,我們仍然沒有完全理解它的根本機制,也沒有徹底掌握如何有效地治療它。已有研究證實,在AF發(fā)生的病理機制中,心房的結構重構、電重構和神經(jīng)重構對AF的發(fā)生、復發(fā)和維持可能起著重要的作用,但結構重構很可能比神經(jīng)重構和電重構扮演更重要的角色。心房的結構重構包括細胞和細胞外間質的改變,其主要表現(xiàn)是心房間質纖維化。而間質纖維化主要發(fā)生在細胞外基質,后者的主要成分是膠原。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路是最重要的細胞生長信號調節(jié)通路之一,主要包括3個重要的成員酶：ERK、p38、JNK。其中p38 MAPK參與一系列復雜的生物學過程,如細胞增殖、細胞分化、細胞死亡、細胞遷移和侵襲。有研究顯示抑制p38 MAPK信號通路可以減少大鼠心室成纖維細胞增殖和膠原合成。另有研究表明,番茄紅素通過抑制p38MAPK的活化而改善心功能和心室重構。磷酸化p38(P-p38) MAPK是p38 MAPK的活性狀態(tài),是否參與心肌梗死后心房結構重構,目前還不清楚。他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,是目前應用最為廣泛的調脂藥物,已成為治療高脂血癥及防治動脈粥樣硬化性疾病的基石。除了調脂作用以外他汀還有一系列有益的生物學效應即“多效性作用”正在被廣泛認可,其中包括預防和治療AF、提高擴張型心肌病患者左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、改善心肌梗死大鼠左室的重構和功能等。所以,他汀類藥物可通過改善左心室功能、提高LVEF.降低左心房壓力進而間接減輕左心房的結構重構。另有實驗研究表明,托拉塞米能顯著降低心力衰竭大鼠的左室舒張末壓(left ventricular end-diastolic pressure, LVEDP)。由于在沒有瓣膜病變的情況下,LVEDP可視為左心房壓力,因此推論托拉塞米可以降低心力衰竭大鼠的左心房壓力,并有可能會進一步間接減輕左心房的結構重構。我們先前對心肌梗死兔使用瑞舒伐他汀灌胃干預8周進行研究觀察,研究結果顯示瑞舒伐他汀組受損的心房細胞的形態(tài)和結構與對照組比較得到改善,提示瑞舒伐他汀可以改善心肌梗死后的心房結構重構。但是他汀有可能通過改善心肌梗死后心室功能,降低心房壓力,間接改善心房結構重構。他汀類藥物是否直接減輕心肌梗死后心房結構重構的效應,及其機制如何,目前還不清楚。為了觀察瑞舒伐他汀對心肌梗死后心房結構重構的直接影響,我們在前期實驗研究的基礎上采用托拉塞米作為陽性對照藥物,來消除瑞舒伐他汀對心肌梗死后心房結構重構的間接影響,試圖證實瑞舒伐他汀可以減輕心肌梗死后心房的結構重構,并探討P-p38 MAPK在心肌梗死后心房結構重構中和瑞舒伐他汀減輕左心房結構重構中所起的作用。研究目的：觀察他汀類藥物是否直接減輕心肌梗死后心房結構重構的效應,分析P-p38 MAPK在心肌梗死后心房結構重構中作用,并探討P-p38 MAPK在瑞舒伐他汀減輕左心房結構重構中所起的作用。研究方法：1.心肌梗死模型制作及動物分組體重250～300 g的雄性Wistar大鼠80只。隨機選取66只雄性Wistar大鼠麻醉后氣管插管、呼吸機輔助呼吸,通過結扎左冠狀動脈前降支制作心肌梗死模型。假手術組14只大鼠縫線在LAD下穿過但不結扎,其余步驟同心肌梗死模型制作。10只心梗大鼠在手術后24小時內死亡。存活的56只心肌梗死大鼠隨機分為四組：對照組(C組,n=14)、瑞舒伐他汀組(R組,n=14)、小劑量托拉塞米組(T1組,n=14)和大劑量托拉塞米組(T2組,n=14),每天分別給予生理鹽水、瑞舒伐他汀(10毫克/千克體重)、托拉塞米(T1：1毫克/千克體重,T2：2毫克/千克體重)灌胃處理4周。假手術組(n=14)術后全部存活,每天給予生理鹽水灌胃處理4周。在接下來的4周里,5個組中只有對照組1只大鼠死亡。2.超聲心動圖檢查4周干預期結束時,5組大鼠行經(jīng)胸超聲心動圖檢查。測量左心房直徑(LAD)、左心室舒張末期內徑(LVDd)、左心室收縮末期內徑(LVDs)、左心室短軸縮短率(LVFS)、左心室射血分數(shù)(LVEF)等。3. LVEDP測定超聲心動圖檢查結束時,用2F壓力-容積電導導管通過右頸動脈插入到左心室,導管的另一端連接到16通道生理記錄儀進行血流動力學檢測。測定的LVEDP視為左心房壓力。4.樣本的采集和處理測定LVEDP后處死大鼠,開胸并分離左心房。取左心房分成兩部分,一部分放入10%福爾馬林固定,石蠟包埋切片(切片厚約4微米),用于Masson染色和免疫組化染色；另一部分迅速放入液氮中保存,用于Western blot分析。分離的左心室存入液氮備用。5.組織學分析每組大鼠的心房肌切片行Masson染色,染色后用中性樹膠封片,顯微鏡下觀察染色結果,藍色為膠原纖維,紅色為肌纖維。膠原容積分數(shù)(collagen volume fraction, CVF)是指視野中膠原染色的區(qū)域面積占總面積的百分比。每張切片上隨機選取8個視野,通過使用ImagePro Plus軟件(version 6.0, USA)計算CVF來反映左心房纖維化程度。計算CVF時視野中血管周圍區(qū)域不記入內。心室切片使用氯化三苯基四氮唑染色后計算梗死面積。6.免疫組化染色切片經(jīng)二甲苯及梯度酒精脫蠟后,用濃度0.01M、PH7.4的檸檬酸鈉抗原修復液對抗原進行修復,經(jīng)0.3% H2O2甲醇溶液對內源性過氧化酶封閉后,用山羊血清對切片封閉30min,滴加一抗(兔抗大鼠P-p38 MAPK,1:1600 dilution, Cell Signaling Technology, Massachusetts, USA),4℃過夜。沖洗后在室溫用二抗(抗兔IgG biotinylated antibody,1:200 dilution, AK 5004, Vectastain, USA)孵育30分鐘。然后用ABC復合物在室溫孵育切片30分鐘,再用3-3-二氨基聯(lián)苯胺和用作色原的0.005%的H202顯色1-3分鐘。接下來切片用Harris蘇木精復染色2-5分鐘,在梯度乙醇和二甲苯中脫水,用封片膠(Entellan neu, Merck, Germany)封片。使用尼康180顯微鏡觀察切片,每張切片上隨機選取8個視野計算陽性細胞指數(shù)。7. Western blot分析分離的左心房組織冰上勻漿、離心,然后取上清,測定蛋白質濃度。灌膠、樣品沸水浴、電泳、轉膜,5%脫脂牛奶封閉,一抗孵育、二抗孵育,與增強化學發(fā)光試劑反應,分析比較。8.統(tǒng)計學分析使用SPSS 19.0軟件,采用單因素方差分析進行統(tǒng)計學分析。研究結果：1.瑞舒伐他汀對心臟功能參數(shù)和左心室心肌梗死面積的影響與假手術組比較,4個心肌梗死組(C、R、T1和T2)心臟擴大、收縮功能不全,表現(xiàn)為LAD、LVDd和LVDs增加,而LVEF和LVFS減低。瑞舒伐他汀能增加LVEF和LVFS,表現(xiàn)出了改善左室功能的心臟保護性作用。4個心肌梗死組之間的梗死面積沒有顯著差異。2.血流動力學評估與假手術組相比,4個心肌梗死組中LVEDP均顯著升高。R、T1和T2組中LVEDP與C組相比均明顯降低。R與T1組間LVEDP無顯著差異(p=0.37)。T2組的LVEDP明顯低于R組(P0.05)。因此,本研究中觀察瑞舒伐他汀對心肌梗死后心房結構重構的影響時將T1組作為陽性對照組。3.瑞舒伐他汀對心房纖維化的影響各組大鼠左心房組織經(jīng)Masson染色后心肌細胞呈紅色,膠原纖維呈藍色。Masson染色的結果表明,心肌梗死后,左心房一部分肌細胞變性和凋亡導致心肌面積縮小,膠原合成增加致膠原面積增大,所以CVF升高,心肌間質纖維化發(fā)生。與假手術組相比,4個心肌梗死組(C、R、T1和T2)中的CVF顯著升高。與C組相比,R、T1和T2組的CVF明顯降低。值得注意的是R組的CVF分別低于T1和T2組,并且具有統(tǒng)計學差異。4.免疫組化分析顯示瑞舒伐他汀抑制P-p38 MAPK陽性細胞指數(shù)是指視野中陽性細胞占總細胞數(shù)量的百分比。在本研究中,P-p38 MAPK陽性細胞的細胞核被染成棕黃色。與假手術組相比,4個MI組(C、R、T1和T2)中的陽性細胞指數(shù)明顯增加。與C組相比,T1和T2組的P-p38 MAPK陽性細胞指數(shù)均顯著下降(分別降低20.4%和29.6%),而R組的P-p38 MAPK陽性細胞指數(shù)下降更為明顯(44.6%)。R和T1、T2組之間的P-p38 MAPK陽性細胞指數(shù)均有統(tǒng)計學差異。5. Western blot結果顯示瑞舒伐他汀對P-p38 MAPK具有抑制作用。與假手術組相比,4個MI組(C、R、T1和T2)中P-p38 MAPK表達明顯增多。R、T1和T2組的P-p38 MAPK的表達相比C組顯著下降。R組P-p38MAPK的表達明顯低于T1組,但與T2組間比較時無顯著差異。結論：1.瑞舒伐他汀(10毫克／千克／天)和低劑量托拉塞米(1毫克／千克／天)在通過灌胃治療心肌梗死大鼠時,其降低LVEDP的作用無明顯差異。2.大鼠心肌梗死后,心房CVF升高,提示發(fā)生了心房纖維化即心房的結構重構；而且主要分布于心房肌細胞細胞核的P-p38 MAPK增加,后者很可能與心肌梗死后心房結構重構有關。3.瑞舒伐他汀可抑制心肌梗死大鼠的心房結構重構,其機制可能與瑞舒伐他汀下調P-p38 MAPK有關。意義：本研究為了觀察瑞舒伐他汀對心肌梗死后心房結構重構的直接影響,我們在前期實驗的基礎上采用托拉塞米作為陽性對照藥物,來消除瑞舒伐他汀對心肌梗死后心房結構重構的間接影響,結果顯示P-p38 MAPK在心肌梗死后心房結構重構中起著重要的作用,瑞舒伐他汀通過抑制p38 MAPK信號途徑減輕心肌梗死大鼠的心房結構重構�？赡転榉啃孕穆墒С５脑缙陬A防提供了新的思路和靶點。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R542.22
【目錄】：

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