本文選題：阿爾茨海默癥　切入點(diǎn)：諾如病毒P顆粒　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease),簡稱AD,俗稱老年癡呆,是一種常見的神經(jīng)退行性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球約有4600萬人正遭受該疾病的困擾。由于AD癥的病理學(xué)特征多樣且病因復(fù)雜,迄今為止,只有五種藥物得到FDA批準(zhǔn),在臨床上用于AD癥的治療,其中包括膽堿酯酶抑制劑和美金剛等,但這些藥物只能夠延緩病情發(fā)展,卻不能夠治愈該疾病。因此,目前這種最為常見的神經(jīng)退行性疾病尚無法治愈,嚴(yán)重的危害著老年人的身心健康以及生活質(zhì)量。阿爾茨海默癥有三大病理學(xué)特征:大腦皮層及海馬區(qū)的β淀粉樣蛋白(Amyloid-β,Aβ)的聚積形成的沉積斑塊、磷酸化tau蛋白在腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的異常聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibroustackles,NFT)和神經(jīng)元突觸功能的異常以及神經(jīng)元的丟失。目前,研究者認(rèn)為Aβ的錯(cuò)誤剪切與過度沉積可能是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及引發(fā)認(rèn)知功能障礙的主要物質(zhì),因此,以清除Aβ沉積為目的疫苗是治療阿爾茨海默癥的重要方法。在過去的15年里,很多以Aβ為靶點(diǎn)的主動或者被動的免疫療法不斷涌現(xiàn)出來,很多研究已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,但非常遺憾的是,目前,沒有任何一個(gè)針對于Aβ的免疫療法在三期臨床試驗(yàn)中取得成功。第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的Aβ主動疫苗是AN1792,該疫苗應(yīng)用全長的Aβ42為表位,并配以QS21為佐劑。AN1792在二期臨床試驗(yàn)中因?yàn)橛?%的受試者發(fā)生了非感染性腦膜腦炎而被迫中止。后期研究表明,全長Aβ42的15-42位氨基酸為T細(xì)胞表位,接種全長Aβ42會激活體內(nèi)T細(xì)胞免疫反應(yīng),從而引發(fā)自身免疫性腦膜炎。因此,在后期以Aβ為靶點(diǎn)的主動疫苗的研制過程中,多選用不含有T細(xì)胞表位的Aβ1-15以及其截短小肽為表位,以避免引起較強(qiáng)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。除了T細(xì)胞免疫反應(yīng)帶來的安全性問題,疫苗的免疫原性較低也是Aβ免疫療法失敗的原因之一。為了避免Aβ42多肽上的T細(xì)胞表位,第二代Aβ疫苗選用較短的Aβ為表位,這種設(shè)計(jì)又很難在體內(nèi)引起很強(qiáng)的免疫反應(yīng)。為了解決這個(gè)問題,研究者應(yīng)用了不同的新穎載體以增強(qiáng)疫苗的免疫原性從而提高免疫效果。例如CAD106,該疫苗將Aβ1-6表位偶聯(lián)到病毒樣顆粒Qβ載體上,能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生高濃度Aβ特異性抗體;而ACC001則以白喉毒素為載體,搭載Aβ1-7表位構(gòu)建了免疫原性較強(qiáng)的疫苗。但是,目前這些疫苗都還沒有在臨床試驗(yàn)上得到理想結(jié)果,這暗示我們可能需要更適合的載體對疫苗進(jìn)行研制。諾如病毒P顆粒(NoVs),通常也叫做諾瓦克病毒樣顆粒,與急性腸胃炎密切相關(guān)。NoV的衣殼蛋白(VP1)包含有兩個(gè)主要結(jié)構(gòu)域,分別為S區(qū)域和P區(qū)域。P顆粒(PP)是一種由24個(gè)P蛋白結(jié)構(gòu)域組成的亞病毒納米顆粒,它容易生產(chǎn)并且能夠在體外自主裝成24聚體形式,具有非常好的免疫原性。對P蛋白的結(jié)構(gòu)分析表明,其表面有三個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)適合外源表位的插入,并能夠非常好的將外源表位完全展示在P顆粒的表面。Nov P顆粒作為載體已經(jīng)被應(yīng)用于輪狀病毒、HIV、流感等疫苗的研制,成為一種較好的抗原展示平臺。為了研發(fā)一種安全有效的AD疫苗,本研究通過基因工程的手段,將不同拷貝數(shù)的Aβ1-6表位嵌合表達(dá)于Nov P顆粒的環(huán)狀結(jié)構(gòu)域中,成功構(gòu)建了五種新型的阿爾茨海默癥候選蛋白疫苗。五種重組P顆粒蛋白疫苗都能夠有效的刺激小鼠體內(nèi)產(chǎn)生高濃度的Aβ特異性抗體,并不會引起T細(xì)胞免疫反應(yīng)。因此,通過對候選疫苗的免疫原性與安全性評價(jià),獲得了優(yōu)選疫苗PP-3copy-Aβ1-6-loop123。接下來,我們在不同發(fā)病期的APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因模型鼠中對疫苗的有效性和安全性進(jìn)行了全面考察。結(jié)果顯示,PP-3copy-Aβ1-6-loop123能夠在各個(gè)年齡段AD模型鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生高濃度的Aβ42特異性抗體,并且不會引起T細(xì)胞免疫反應(yīng)。重要的是,接種PP-3copy-Aβ1-6-loop123疫苗能夠顯著減少AD模型鼠腦內(nèi)Aβ斑塊沉積,提高AD模型鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力,并且能夠減緩海馬區(qū)功能的損傷。此外,對疫苗作用機(jī)理的研究結(jié)果顯示,免疫能夠重建AD模型鼠體內(nèi)Aβ的穩(wěn)態(tài)平衡,減緩疾病的進(jìn)程。綜上所述,我們成功的制備了一種安全有效的新型阿爾茨海默癥候選蛋白疫苗,該疫苗既增強(qiáng)了免疫治療效果又規(guī)避了不良副反應(yīng),在未來AD治療領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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