本文選題：高遷移率族蛋白N2　切入點(diǎn)：嵌合抗原受體　出處：《鄭州大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景盡管手術(shù)、放療和化療治療惡性腫瘤在降低患者死亡率,提高生活質(zhì)量方面取得了一定的進(jìn)展。但是,手術(shù)治療易復(fù)發(fā),放、化療毒副作用大,不良反應(yīng)較多,患者在治療過程中需承受巨大痛苦仍然難以治愈。近年來,應(yīng)用改造的淋巴細(xì)胞做細(xì)胞免疫治療取得了巨大的成功。這些免疫治療的設(shè)計(jì)都是給腫瘤患者輸注體外激活的淋巴細(xì)胞,希望進(jìn)入體內(nèi)的淋巴細(xì)胞能夠殺傷和清除腫瘤細(xì)胞。免疫治療的方式也在治療實(shí)踐中一步一步的發(fā)展和改進(jìn),從最初的培養(yǎng)腫瘤部位洗脫的TIL細(xì)胞,再到IL-2刺激生長(zhǎng)的LAK細(xì)胞,用多種細(xì)胞因子刺激的CIK細(xì)胞,用腫瘤抗原肽激活的CTL細(xì)胞等等。這些免疫療法效果都有限。直到近年出現(xiàn)的嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR T),細(xì)胞免疫治療才真正進(jìn)入了臨床腫瘤治療的階段。分析CAR T細(xì)胞取得成功的原因,是其初步解決了2個(gè)關(guān)鍵性問題,一是以往培養(yǎng)后獲取的有活性的淋巴細(xì)胞難以在體內(nèi)大量生長(zhǎng),不能持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用。CAR T細(xì)胞改造中給T細(xì)胞引入T細(xì)胞受體嵌合序列CD8A-CD28-CD137-CD3ζ,誘導(dǎo)其在體內(nèi)外都能大量擴(kuò)增,長(zhǎng)期存活。二是給T細(xì)胞裝備識(shí)別腫瘤的眼睛,能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原。以目前臨床最有成效的CD19-CAR T來說,其T細(xì)胞受體識(shí)別抗原肽的片段改裝為抗CD19抗體,急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞都有CD19抗原,可以被特異性識(shí)別和殺傷。盡管有此成就,CAR T細(xì)胞的缺陷也開始顯現(xiàn)。在臨床抗腫瘤過程中致死性的細(xì)胞因子風(fēng)暴、耐藥性和脫靶效應(yīng)等問題也逐漸出現(xiàn),尤其CD19-CAR T細(xì)胞,除殺傷CD19+白血病細(xì)胞外還殺傷正常B淋巴細(xì)胞,引起低免疫球蛋白血癥,是最終導(dǎo)致患者感染死亡的重要隱患。究其原因,是迄今并未找到急慢性淋巴細(xì)胞白血病特異性標(biāo)志物,治療設(shè)計(jì)只是針對(duì)白血病細(xì)胞經(jīng)常出現(xiàn)的CD19抗原,而CD19抗原也出現(xiàn)在正常B細(xì)胞上。目前細(xì)胞免疫治療迫切需要腫瘤細(xì)胞的特異性標(biāo)志物。本文發(fā)現(xiàn),高遷移率族蛋白N2(High Mobility Group Chromosal Protein N2,HMGN2)是一個(gè)值得關(guān)注的蛋白。HMGN2對(duì)乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細(xì)胞具有趨向性和特異性結(jié)合識(shí)別能力,同時(shí)也可增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。本文擬構(gòu)建HMGN2-CD8A-CD28-CD137-CD3ζ融合基因慢病毒載體,轉(zhuǎn)染制備重組的T細(xì)胞(簡(jiǎn)稱HMGN2-T細(xì)胞),觀察其抗腫瘤潛力。目的探索表達(dá)HMGN2-CD8A-CD28-CD137-CD3ζ融合蛋白的HMGN2-T細(xì)胞是否能獲得體外大量增殖及特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的功能,有用于臨床腫瘤治療的可能性。方法1.構(gòu)建HMGN2-CD8A-CD28-CD137-CD3ζ融合蛋白相關(guān)基因。收集正常人外周血,提取單個(gè)核細(xì)胞的總RNA,逆轉(zhuǎn)錄成c DNA,設(shè)計(jì)引物應(yīng)用PCR分別擴(kuò)增特異性腫瘤細(xì)胞粘附分子HMGN2、跨膜區(qū)和鉸鏈區(qū)CD8A、胞內(nèi)共刺激信號(hào)區(qū)CD28和CD137、信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)CD3ζ5個(gè)基因編碼區(qū)全長(zhǎng),凝膠純化目的基因DNA。將HMGN2、CD8A、CD28、CD137、CD3ζ5個(gè)基因進(jìn)行TA克隆,挑菌落進(jìn)行培養(yǎng)測(cè)序。將測(cè)序正確的菌落重新培養(yǎng),提取純化質(zhì)粒DNA。2.利用分子生物學(xué)技術(shù)將HMGN2、CD8A、CD28、CD137、CD3ζ的編碼序列按順序連接起來,構(gòu)建HMGN2融合基因重組質(zhì)粒載體,PCR和基因測(cè)序技術(shù)鑒定重組基因序列完全正確后進(jìn)行慢病毒包裝、濃縮純化及病毒滴度測(cè)定。使其可以合成HMGN2-CD8A-CD28-CD137-CD3ζ重組融合蛋白。3.用慢病毒包裝HMGN2融合基因經(jīng)感染Jurkat細(xì)胞制備HMGN2-T細(xì)胞。應(yīng)用熒光顯微鏡、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)HMGN2融合蛋白在HMGN2-T細(xì)胞和轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒Jurkat細(xì)胞的表達(dá)情況。測(cè)定HMGN2-T細(xì)胞增殖能力,包括CCK-8法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞增殖能力;ELISA法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞細(xì)胞因子IL-2、TNF-α、IFN-γ分泌情況;流式細(xì)胞術(shù)Annexin v-PE/7-AAD雙染法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞凋亡情況;流式細(xì)胞術(shù)PI單染法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞周期DNA含量改變。4.HMGN2-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)過程中細(xì)胞因子IL-2、TNF-α、IFN-γ分泌水平發(fā)生改變以及抗腫瘤作用。ELISA法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞在抗腫瘤過程中細(xì)胞因子IL-2、TNF-α、IFN-γ分泌水平的改變。用乳酸脫氫酶(LDH)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞分別與宮頸癌Hela細(xì)胞系、肺癌LLC細(xì)胞系、肝癌Hep G2細(xì)胞系、乳腺癌MCF7細(xì)胞系共培養(yǎng)過程中的殺傷能力。結(jié)果1從正常人外周血基因組RNA中獲得了HMGN2、CD8A、CD28、CD137、CD3ζ5個(gè)基因并構(gòu)建完整質(zhì)粒從正常人外周血提取單個(gè)核細(xì)胞,提取總RNA逆轉(zhuǎn)錄成c DNA,應(yīng)用PCR技術(shù)分別擴(kuò)增出特異性腫瘤細(xì)胞粘附分子HMGN2(273bp)、跨膜區(qū)和鉸鏈區(qū)CD8A(708bp)、胞內(nèi)共刺激信號(hào)區(qū)CD28(663bp)和CD137(768bp)、信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)CD3ζ(492 bp)5個(gè)基因編碼區(qū)全長(zhǎng),凝膠純化DNA。將純化后的DNA通過分子克隆技術(shù)分別構(gòu)建HMGN2-p GM-T、CD8A-p GM-T、CD28-p GM-T、CD137-p GM-T、CD3ζ-p GM-T質(zhì)粒載體,挑克隆基因測(cè)序正確。HMGN2融合蛋白慢病毒2重組HMGN2融合蛋白GV358質(zhì)粒并獲得能用于轉(zhuǎn)染T細(xì)胞的應(yīng)用PCR技術(shù)將5個(gè)基因進(jìn)行連接,構(gòu)建HMGN2-CD8A-CD28-CD137-CD3ζ(2880bp)GV358質(zhì)粒載體,挑克隆基因測(cè)序正確。將新合成的HMGN2-CD8A-CD28-CD137-CD3ζ重組融合蛋白命名為HMGN2融合蛋白。采用GV358載體、Helper 1.0載體、Helper 2.0載體共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞,72h后收集細(xì)胞上清液,離心濃縮去除雜質(zhì)后進(jìn)行慢病毒的濃縮和純化。檢測(cè)HMGN2融合蛋白慢病毒滴度結(jié)果為1×108Tu/ml,HMGN2融合蛋白慢病毒轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞72小時(shí)后在倒置熒光顯微鏡下拍照,見到攜帶大量綠色熒光的細(xì)胞,且細(xì)胞熒光率達(dá)70%以上;PCR擴(kuò)增出HMGN2融合蛋白目的基因全長(zhǎng),說明慢病毒包裝成功,可以進(jìn)行HMGN2融合蛋白功能測(cè)定。3慢病毒包裝HMGN2融合基因轉(zhuǎn)染Jurkat細(xì)胞制備HMGN2-T細(xì)胞用包裝HMGN2融合基因的慢病毒感染Jurkat細(xì)胞,成功制備了表達(dá)HMGN2-CD8A-CD28-CD137-CD3ζ融合蛋白的重組T細(xì)胞(簡(jiǎn)稱HMGN2-T細(xì)胞)。培養(yǎng)72h后在普通顯微鏡下觀察,可以見到HMGN2-T細(xì)胞折光性強(qiáng),生長(zhǎng)狀態(tài)良好。熒光顯微鏡下看到大量HMGN2-T細(xì)胞攜帶綠色熒光,對(duì)照組未轉(zhuǎn)HMGN2融合基因的Jurkat細(xì)胞為陰性。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)HMGN2融合基因轉(zhuǎn)染Jurkat細(xì)胞獲得HMGN2-T細(xì)胞的成功率達(dá)78.33%。提取HMGN2-T細(xì)胞和轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒的Jurkat細(xì)胞的總RNA,逆轉(zhuǎn)錄成c DNA,進(jìn)行PCR,HMGN2-T細(xì)胞可擴(kuò)增出HMGN2融合蛋白基因全長(zhǎng),基因測(cè)序正確;轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒的Jurkat細(xì)胞為陰性。應(yīng)用CCK-8法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞在24h、48h、72h細(xì)胞增殖作用。分別與未轉(zhuǎn)染病毒的Jurkat細(xì)胞和轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒的Jurkat細(xì)胞相比,HMGN2-T細(xì)胞在24h增殖作用(0.404±0.075)與對(duì)照組(0.363±0.103,0.371±0.097)相比沒有明顯差別(P=0.499),但在48h、72h的增殖作用(0.787±0.206,0.931±0.273)與對(duì)照組相比有明顯增強(qiáng),增殖速率分別為48.66%、56.60%,說明HMGN2-T細(xì)胞增殖作用增加,并且隨著時(shí)間延長(zhǎng)HMGN2融合蛋白可顯著促進(jìn)HMGN2-T細(xì)胞增殖(P=0.001)。4 HMGN2-T細(xì)胞的細(xì)胞因子IL-2,TNF-α分泌增多,IFN-γ分泌水平無改變應(yīng)用ELISA法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞不同時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞因子IL-2,TNF-α,IFN-γ分泌情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明HMGN2-T細(xì)胞在24h、48h細(xì)胞因子IL-2的分泌量(1054.205±94.815,1680.705±119.437)pg/ml要明顯高于未轉(zhuǎn)染病毒的Jurkat細(xì)胞(795.25±16.263,882.735±36.790)pg/ml和轉(zhuǎn)染GV358空質(zhì)粒的Jurkat細(xì)胞(540.46±8.188,801.735±25.434)pg/ml在相同時(shí)間點(diǎn)的分泌水平(P0.05),隨著時(shí)間延長(zhǎng)HMGN2-T細(xì)胞IL-2分泌量以1.5倍的速度增長(zhǎng)(P=0.009)。HMGN2-T細(xì)胞在24h、48h細(xì)胞因子TNF-α的分泌量(305.373±16.598,662.534±48.485)pg/ml要明顯高于未轉(zhuǎn)染病毒的Jurkat細(xì)胞(164.408±16.519,348.421±12.517)pg/ml和轉(zhuǎn)染GV358空質(zhì)粒的Jurkat細(xì)胞(270.701±18.990,271.977±4.917)pg/ml在相同時(shí)間點(diǎn)的分泌水平(P0.05),HMGN2-T細(xì)胞IL-2,TNF-α分泌水平都有隨著時(shí)間逐漸增多的趨勢(shì)。HMGN2-T細(xì)胞IFN-γ在48h的分泌水平(1040.59±174.259,1013.652±84.402,1042.767±117.305)pg/ml在三組之間無明顯改變(P=0.991),且在不同時(shí)間點(diǎn)無差異性改變(P=0.764)。5 HMGN2-T細(xì)胞增殖速率明顯增加,凋亡代謝率增快應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)PI單染法檢測(cè)HMGN2融合蛋白在轉(zhuǎn)染Jurkat細(xì)胞24h、48h后細(xì)胞周期DNA含量改變。HMGN2-T細(xì)胞與轉(zhuǎn)染GV358空質(zhì)粒的Jurkat細(xì)胞在轉(zhuǎn)染后24h相比,G0/G1期細(xì)胞減少13.63%(38.926%±0.628 VS 52.556%±5.408),S期細(xì)胞增加15.1%(55.94%±2.032 VS 40.846%±7.387),G2/M期細(xì)胞變化不明顯(5.133%±1.532 VS 6.6%±1.992);轉(zhuǎn)染后48h HMGN2-T細(xì)胞與轉(zhuǎn)染GV358空質(zhì)粒的Jurkat細(xì)胞相比,G0/G1期細(xì)胞減少8.72%(41.393%±3.425 VS50.116%±8.575),S期細(xì)胞增加2.14%(47.3%±12.708 VS 45.163%±6.475),G2/M期細(xì)胞增多1.92%(6.663%±3.133 VS 4.716%±2.511),說明轉(zhuǎn)染HMGN2融合蛋白的Jurkat細(xì)胞與對(duì)照組相比,G0/G1期細(xì)胞減少,S期和G2/M期細(xì)胞增多,細(xì)胞增殖速率明顯增加。流式細(xì)胞術(shù)Annexin v-PE/7-AAD雙染法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞24h、48h凋亡率的改變。HMGN2-T細(xì)胞與轉(zhuǎn)染GV358空質(zhì)粒的Jurkat細(xì)胞相比較(7.02%VS3.57%,6.34%VS 0.84%),凋亡率分別增加3.45%和5.5%,有明顯差別(P=0.001),但HMGN2-T細(xì)胞在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的凋亡情況(7.28%±0.99 VS 6.5%±0.72)無明顯改變(P=0.457)。6 HMGN2-T細(xì)胞在抗腫瘤過程中較多分泌TNF-α,IFN-γ,可以直接殺傷宮頸癌、肺癌、肝癌、乳腺癌細(xì)胞,應(yīng)用ELISA法檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞分別與Hela細(xì)胞、LLC細(xì)胞、Hep G2細(xì)胞、MCF7細(xì)胞共培養(yǎng)過程中細(xì)胞因子IL-2,TNF-α,IFN-γ分泌情況。IL-2在Hela細(xì)胞、LLC細(xì)胞、Hep G2細(xì)胞、MCF7細(xì)胞中的分泌水平分別與對(duì)照組相比(2270.5±994.8 VS 1729±490.7,2997.5±1010.4 VS 2802.5±1115.1,3112.5±620.1VS 2371±677.4,3221.5±615.89 VS 3596.5±453.2)pg/ml沒有顯著性差異(P0.05);TNF-α分泌水平在LLC細(xì)胞(4332.5±887.4)pg/ml,MCF7細(xì)胞(3611.5±1511.0)pg/ml和Hep G2細(xì)胞(6256±660.4)pg/ml中分別與對(duì)照組相比(2167.5±498.5,1116±237.5,3556.5±1004.7)pg/ml有明顯增高,但在Hela細(xì)胞中(3002.5±306.1VS 2282±395.9)pg/ml變化水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);IFN-γ分別在LLC細(xì)胞、MCF7細(xì)胞、Hela細(xì)胞、Hep G2細(xì)胞中分泌水平與對(duì)照組相比較(18744.5±1545.0 VS 6781±1176.6,12852±3364.4 VS 4374±1347.7,15037.5±4850.0 VS 3348±750.9,14282.5±760.1 VS 7332.5±1921.2)pg/ml有顯著的增高,結(jié)果說明,HMGN2-T細(xì)胞對(duì)Hela細(xì)胞、LLC細(xì)胞、Hep G2細(xì)胞、MCF7細(xì)胞有明顯的殺傷作用,并且在殺傷過程中主要以分泌TNF-α,IFN-γ為主。LDH細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)檢測(cè)HMGN2-T細(xì)胞與宮頸癌Hela細(xì)胞、肺癌LLC細(xì)胞、肝癌Hep G2細(xì)胞、乳腺癌MCF7細(xì)胞共培養(yǎng)過程中的殺傷作用。在LLC細(xì)胞,HMGN2-T細(xì)胞與對(duì)照組效靶比在1:1的殺傷率(5.62±1.45 VS 8.92±3.47)%無差異,從5:1、10:1、15:1、20:1開始,HMGN2-T細(xì)胞對(duì)LLC細(xì)胞特異性殺傷率(22.33±4.75 VS 3.95±6.73,23.60±6.58 VS 3.81±1.07,43.81±5.73 VS 5.27±0.90,55.34±3.45 VS 3.81±1.89)%與對(duì)照組相比有明顯差異,且隨著效靶比例增加,殺傷作用逐漸增強(qiáng);效靶比從5:1起,在MCF7細(xì)胞的特異性殺傷率(18.23±3.47,32.67±7.44,58.78±16.51,66.74±8.38)%,Hela細(xì)胞的特異性殺傷率(13.29±5.45,21.89±5.54,47.74±4.04,57.81±3.37)%,Hep G2細(xì)胞的特異性殺傷率(19.58±5.22,29.57±10.17,56.22±10.26,64.18±25.30)%與對(duì)照組相比有明顯差異(P0.05),當(dāng)效靶比增加到20:1時(shí),HMGN2-T細(xì)胞分別對(duì)Hela細(xì)胞、LLC細(xì)胞、Hep G2細(xì)胞、MCF7細(xì)胞的特異性殺傷功能可達(dá)到55.4%、66.4%、57.8%、64.1%。結(jié)論HMGN2-CD8A-CD28-CD137-CD3ζ重組基因慢病毒載體感染Jurkat細(xì)胞可以制備HMGN2-T細(xì)胞。HMGN2-T細(xì)胞體外增殖作用顯著增加,可以直接殺傷宮頸癌、肺癌、肝癌、乳腺癌細(xì)胞,有作為新型細(xì)胞免疫療法的臨床應(yīng)用潛力。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.51

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3 劉海英;仲人前;孔憲濤;;T細(xì)胞與原發(fā)性膽汁性肝硬化[A];第十屆全軍檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2005年

4 張濤;;黏膜T細(xì)胞在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病地位的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[A];浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化專業(yè)第八次學(xué)術(shù)年會(huì)暨省中西醫(yī)結(jié)合消化系疾病新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2007年

5 張鳳奎;王建祥;劉永澤;張新偉;周春林;聶能;石靜曦;卞壽庚;;T細(xì)胞成人急性淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

6 金曉芝;陳永平;程瑗;潘黎靜;章圣輝;潘陳為;戴志娟;葉超;;慢性乙型肝炎肝纖維化患者外周血CD4+CD25+CD127dim/-T細(xì)胞的初步研究[A];第四屆中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師大會(huì)暨傳染病診治高峰論壇、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病、感染病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2011年

7 朱霞;歐元;郭曉玲;朱平;;慢性血小板減少性紫癜發(fā)病相關(guān)的T細(xì)胞克隆特征[A];第四屆全國(guó)RNA進(jìn)展研討會(huì)論文集[C];2005年

8 梁智輝;盧小玲;吳雄文;翁秀芳;陸盛軍;張彩娥;鐘茂華;肖偉;梁兵;梅弈;朱麗君;;用人工抗原提呈細(xì)胞探索肽在T細(xì)胞同種識(shí)別機(jī)制中作用的研究[A];中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第五屆全國(guó)代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2006年

9 何東儀;聶紅;鄭配國(guó);王巖;章曉芳;徐列明;;綠茶成份(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯對(duì)膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液T細(xì)胞的影響[A];海峽兩岸中醫(yī)藥發(fā)展大會(huì)風(fēng)濕論文集[C];2009年

10 李大啟;王椿;張帆;秦尤文;謝匡成;顏式可;金力;趙壽元;;異基因外周血干細(xì)胞移植后T細(xì)胞和粒細(xì)胞嵌合體的動(dòng)態(tài)改變及臨床價(jià)值[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前5條

1 王芳　編譯;T細(xì)胞：專攻擊癌癥和艾滋病毒[N];北京科技報(bào);2013年

2 ;人體衛(wèi)士：T細(xì)胞和B細(xì)胞[N];人民政協(xié)報(bào);2003年

3 記者 邱曙東邋通訊員 黃歡;調(diào)節(jié)“T細(xì)胞”數(shù)量 阻止脂肪肝惡化[N];解放日?qǐng)?bào);2007年

4 岳陽;我國(guó)發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)CD4~(+)T細(xì)胞存活和自身免疫的重要蛋白[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

5 張夢(mèng)然;T細(xì)胞中失活性蛋白質(zhì)可抗艾滋病[N];科技日?qǐng)?bào);2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 李歡歡;表達(dá)HMGN2融合蛋白的重組T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用的探索[D];鄭州大學(xué);2017年

2 石秀敏;丙戊酸對(duì)NK細(xì)胞抗腫瘤作用的影響及機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2016年

3 凌立勉;結(jié)直腸癌患者體內(nèi)粘膜相關(guān)恒定T細(xì)胞的表達(dá)及功能研究[D];吉林大學(xué);2016年

4 楊一;敲除Grail基因能提升CD8~+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性[D];吉林大學(xué);2017年

5 張克;細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的優(yōu)化培養(yǎng)[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

6 張新海;小鼠PTA1/CD226分子的基因克隆及其表達(dá)、分布和功能研究[D];中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

7 田方;卵巢癌耐藥基因的篩選及耐藥與細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;1999年

8 栗世鈾;藥物篩選研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2005年

9 譚亞敏;異基因造血干細(xì)胞移植后急性移植物抗宿主病防治策略及其關(guān)鍵T細(xì)胞和細(xì)胞因子研究[D];浙江大學(xué);2014年

10 翁秀芳;抗原肽/HLA-A2復(fù)合物誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)同種反應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答[D];華中科技大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 崔晗;腫瘤細(xì)胞多亞細(xì)胞室遞送阿霉素酸敏膠束的制備及其抗腫瘤活性研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 王艷;夏枯草對(duì)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥基因表達(dá)影響的研究[D];鄭州大學(xué);2009年

3 張興華;剔除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增強(qiáng)RAK過繼免疫治療機(jī)制的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

4 周小麗;URSA患者外周血γδT細(xì)胞及其細(xì)胞因子的研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

5 曾維偉;CD4~+、CD8~+T細(xì)胞在2型糖尿病患者中的相關(guān)性研究[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

6 姜麗翠;嵌合體抗原受體修飾的T細(xì)胞對(duì)血液惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷[D];蘇州大學(xué);2015年

7 聶進(jìn);結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)在結(jié)核性胸膜炎診斷中的應(yīng)用研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

8 馬俊;肝癌患者及健康人外周血Vγ9Vδ2 T細(xì)胞體外擴(kuò)增前后亞型及免疫功能檢測(cè)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

9 王靜靜;親緣HLA單倍體相合非體外去T細(xì)胞外周血造血干細(xì)胞移植治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病療效分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

10 談思怡;尼古丁對(duì)人Vγ9Vδ2-T細(xì)胞抗腫瘤活性的影響[D];暨南大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1710671