本文選題：γ-羥基炔酸酯　切入點(diǎn)：靛紅　出處：《蘭州大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：從遠(yuǎn)古以來(lái)人們就使用天然藥物來(lái)治療病痛。天然產(chǎn)物來(lái)源的藥物具有多種多樣的化學(xué)分子形式,其中聚炔酯類(lèi)的結(jié)構(gòu)是一類(lèi)常見(jiàn)的具有活性的藥物分子。廣泛存在于各種各樣的植物及海洋生物中。隨著化學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人們認(rèn)識(shí)的進(jìn)步,近幾十年來(lái),人們從傳統(tǒng)藥用植物或其它有活性的生物中分離出了上千種含炔類(lèi)的活性成分。這些含有炔基的活性成分,表現(xiàn)出了豐富的生物活性,如抗腫瘤,抗炎,抗菌,抗病毒等。為了探討炔酯類(lèi)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物活性的影響,在實(shí)驗(yàn)室此前的γ-羥基炔酸酯的不對(duì)稱(chēng)合成方法基礎(chǔ)上,我們合成了一系列的化合物,把含有丙炔酸酯的基團(tuán)引入到不同的具有藥效活性的小分子基團(tuán)上,并且檢測(cè)了所得到的化合物的抗腫瘤以及抗炎的活性。我們的工作主要包括以下幾個(gè)方面。一γ-炔酸酯類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)合成:(1)通過(guò)條件優(yōu)化,在靛紅(2,3-二酮二氫吲哚)3-位上引入丙炔酸甲酯基團(tuán),得到一系列的3-羥基氧化吲哚類(lèi)似物,在對(duì)吲哚環(huán)上不同取代基進(jìn)行替換同時(shí),,亦對(duì)1位氨基的取代基也進(jìn)行了篩選,(2)在此基礎(chǔ)上,通過(guò)對(duì)靛紅衍生的3-亞胺的加成得到一系列3-氨基氧化吲哚類(lèi)似化合物;(3)此外,利用類(lèi)似方法還制備了其他雜環(huán)衍生的γ-炔酸酯類(lèi)化合物。二化合物的抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。(1)首先利用Hela和MDA兩種細(xì)胞系對(duì)所得化合物進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞增殖的抑制活性篩選。結(jié)合所測(cè)得的IC50對(duì)化合物進(jìn)行了構(gòu)效分析,并且根據(jù)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)一步對(duì)化合物進(jìn)行了基團(tuán)改造。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在靛紅衍生的3-位羥基γ-炔酸酯化合物具有較好的抗腫瘤活性。對(duì)1-位進(jìn)行基團(tuán)替換即引入較大基團(tuán)能顯著改善化合物的抗腫瘤活性。其中化合物L(fēng)-37表現(xiàn)出最優(yōu)的抗腫瘤活性。(2)對(duì)具有代表性的化合物L(fēng)-37,L-39的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行了探討。確定了合成的化合物作用是通過(guò)凋亡途徑抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的,并且呈時(shí)間和劑量依賴關(guān)系。隨后的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),該類(lèi)化合物通過(guò)PI3K/AKT通路對(duì)凋亡蛋白caspase-9進(jìn)行了激活,從而由caspase-3/9的通路誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡(3)另外根據(jù)羅丹明123和ROS含量檢測(cè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),所合成化合物促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的顯著提高,表明所此類(lèi)化合物物也引起了腫瘤細(xì)胞線粒體膜電勢(shì)的改變,從而促使了細(xì)胞凋亡。因此,本論文所涉及的化合物通過(guò)多種途徑引起腫瘤細(xì)胞凋亡,從而有效的抑制了腫瘤細(xì)胞增殖。三化合物的抗炎活性評(píng)價(jià)。鑒于此類(lèi)化合物具有與抗炎成藥吲哚美辛類(lèi)似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),因此在進(jìn)行抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,對(duì)其抗炎活性進(jìn)行了作用評(píng)價(jià)。(1)選取在抗腫瘤活性中表現(xiàn)良好的L-37,L-39,L-18等化合物,利用RAW264.7細(xì)胞進(jìn)行了NO釋放抑制作用的檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該類(lèi)化合物表現(xiàn)了出色的抗炎活性,1μM濃度的L-37下即對(duì)LPS刺激RAW的NO釋放抑制率達(dá)到50%;(2)酶學(xué)水平實(shí)驗(yàn)表明此類(lèi)化合物對(duì)PGE2具有顯著的抑制效果,并發(fā)現(xiàn)所合成的化合物對(duì)COX-1,COX-2,5-LOX酶的表達(dá)亦有一定的影響,這可能是此類(lèi)化合物抗炎作用的另一作用途徑。(3)小鼠抗炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物L(fēng)-37具有和成藥塞來(lái)昔布相當(dāng)?shù)捏w內(nèi)抗炎作用,表明此類(lèi)化合物在抗炎活性方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。我們合成的靛紅炔酸酯類(lèi)化合物,明顯的表現(xiàn)出抗腫瘤和抗炎的雙重活性,因炎癥和腫瘤有著密不可分的關(guān)系,作為雙重抑制劑,該類(lèi)化合物有著巨大的開(kāi)發(fā)潛力。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96

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本文編號(hào)：1605981