發(fā)布時(shí)間：2018-03-05 00:23

  本文選題：氫　切入點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：一、研究背景心肌缺血再灌注(ischemia/reperfusion,IR)使心肌細(xì)胞凋亡增加,導(dǎo)致再灌注后心功能不全,是制約心血管手術(shù)臨床療效的重要因素。如何有效地降低IR后心肌細(xì)胞凋亡,減少心肌損傷,保護(hù)心功能,一直都是心血管領(lǐng)域基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)。近來研究發(fā)現(xiàn),心肌IR時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的氧化應(yīng)激,產(chǎn)生大量活性氧簇(reactive oxygen species,ROS),觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS),誘發(fā)氧化型鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ(ox-Ca~(2+)/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,ox-CaMKⅡ)激活,導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。心肌IR發(fā)生時(shí),CaMKⅡ能夠介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)超載而加重心肌IR損傷。晚近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)新型氣體分子氫(Hydrogen,H_2)可以在IR中選擇性抗氧化而發(fā)揮保護(hù)作用。我們推測(cè),H_2可能通過減少心肌IR后ROS的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)ERS,降低CaMKⅡ的活化,減少細(xì)胞Ca~(2+)([Ca~(2+)]i),維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),從而抑制心肌細(xì)胞凋亡,發(fā)揮保護(hù)心功能的作用。二、研究目的1、明確分子氫在心肌IR損傷中的心肌保護(hù)作用;2、闡明分子氫在心肌IR中保護(hù)心肌的分子機(jī)制。三、研究方法(一)H_2調(diào)節(jié)ERS影響細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究乳鼠心肌細(xì)胞先經(jīng)低氧(1%氧氣+5%二氧化碳+94%氮?dú)?培養(yǎng)30min,然后正常(5%二氧化碳+95%空氣)培養(yǎng)120min,以建立細(xì)胞缺氧復(fù)氧(hypoxia/reoxygenation,HR)模型。實(shí)驗(yàn)用細(xì)胞隨機(jī)分為3組:Con組、HR組和H_2組(先使用0.6m M富氫DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)30min,再進(jìn)行HR)。采用CCK-8測(cè)定心肌細(xì)胞活力,二硝基苯肼比色法測(cè)定培養(yǎng)液上清中LDH含量,ELISA法測(cè)定培養(yǎng)液上清中cTnI含量,流式細(xì)胞儀測(cè)定細(xì)胞凋亡率,以及Western blot檢測(cè)CHOP、Bcl-2和Bax蛋白的表達(dá)水平。(二)H_2調(diào)節(jié)ERS-CaMKⅡ-Ca~(2+)超載影響細(xì)胞凋亡機(jī)制研究1、CHOP介導(dǎo)H_2影響CaMKⅡ氧化激活的研究構(gòu)建大鼠CHOP基因過表達(dá)慢病毒載體(Lv-CHOP)和CHOP基因短發(fā)卡RNA(sh RNA)慢病毒載體(Lv-sh RNA),分別轉(zhuǎn)染乳鼠離體心肌細(xì)胞以上調(diào)或下調(diào)CHOP的表達(dá)水平。采用與第1部分相同方法構(gòu)建離體細(xì)胞HR模型。實(shí)驗(yàn)用細(xì)胞隨機(jī)分為7組:Con組、HR組、H_2組、HR+Lv-CHOP組(采用Lv-CHOP轉(zhuǎn)染的細(xì)胞,處理同HR組)、HR+Lv-CHOP+H_2組(采用Lv-CHOP轉(zhuǎn)染的細(xì)胞,處理同H_2組)、HR+Lv-sh RNA組(采用Lv-sh RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞,處理同HR組)和HR+Lv-sh RNA+H_2組(采用Lv-sh RNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞,處理同H_2組)。采用Western blot檢測(cè)ox-CaMKⅡ和CaMKⅡ蛋白的表達(dá)水平。2、CaMKⅡ介導(dǎo)H_2影響細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)超載的研究同第1部分方法建立離體心肌細(xì)胞HR模型,使用KN-93特異性阻滯CaMKⅡ激活。實(shí)驗(yàn)用細(xì)胞隨機(jī)分成5組:Con組、HR組、H_2組、HR+KN-93組(細(xì)胞先在含2μM KN-93的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)30min,后處理同HR組)和HR+H_2+KN-93組(細(xì)胞先在含2μM KN-93的富氫DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)30min,后處理同HR組)。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)([Ca~(2+)]i)和細(xì)胞凋亡率,以及Western blot檢測(cè)Bcl-2和Bax蛋白的表達(dá)水平。(三)H_2調(diào)節(jié)ERS影響細(xì)胞凋亡的在體驗(yàn)證研究通過結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支缺血30min,隨后再通恢復(fù)灌注120min建立大鼠心肌IR模型。30只SD大鼠隨機(jī)分為3組:Sham組(只進(jìn)行開胸手術(shù))、IR組和H_2組(再灌注前5min給予腹腔注射10m L/kg富氫生理鹽水)。再灌注后120min測(cè)定大鼠的左心室收縮壓(LVSP)和左心室等容收縮期壓力最大變化速率(+dp/dtmax),Evans-Blue/TCC雙染色測(cè)定心肌梗死面積。采用免疫組織化學(xué)法測(cè)定心肌中8-OHd G和3-NT的陽性表達(dá)指數(shù),二硝基苯肼比色法測(cè)定血清中LDH含量,ELISA測(cè)定血清中c Tn I含量,TUNEL法檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡指數(shù),以及Western blot檢測(cè)CHOP、ox-CaMKⅡ、CaMKⅡ、Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)水平。四、研究結(jié)果(一)H_2調(diào)節(jié)ERS影響細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究1、H_2改善心肌細(xì)胞HR后細(xì)胞活力各組心肌細(xì)胞的細(xì)胞活力分別為:Con 98.8±1.0%,HR 32.6±5.2%,H_2 59.3±3.9%,其中H_2組顯著高于HR組(P0.001),提示H_2可改善心肌細(xì)胞HR后細(xì)胞活力。2、H_2減少心肌細(xì)胞HR后損傷各組心肌細(xì)胞培養(yǎng)液上清中LDH含量分別為:Con 12.2±1.7 U/L,HR 24.7±3.1U/L,H_2 19.3±2.9 U/L,其中H_2組顯著低于HR組(P=0.047);各組培養(yǎng)液上清中c Tn I含量分別為:Con 68.2±8.8 ng/L,HR 127.8±16.6 ng/L,H_2 95.7±7.6 ng/L,其中H_2組顯著低于HR組(P=0.015),提示H_2可減少心肌細(xì)胞HR后損傷。3、H_2減少心肌細(xì)胞HR后細(xì)胞凋亡與Con組相比,HR組Bcl-2/Bax比值顯著降低(P0.001),而H_2組Bcl-2/Bax比值顯著高于HR組(P0.001),提示H_2在心肌細(xì)胞HR后可通過升高Bcl-2/Bax比值而減少細(xì)胞凋亡。各組心肌細(xì)胞凋亡率分別為:Con 7.7±1.6%,HR 87.7±9.0%,H_2 68.9±9.6%,其中H_2組顯著低于HR組(P=0.024),提示H_2可減少心肌細(xì)胞HR后細(xì)胞凋亡率。4、H_2影響心肌細(xì)胞HR后ERS,降低CHOP表達(dá)與Con組相比,HR組ERS相關(guān)蛋白CHOP表達(dá)顯著升高(P0.001),而H_2組CHOP表達(dá)顯著高于HR組(P0.001),提示H_2影響心肌細(xì)胞HR后ERS,降低CHOP表達(dá)水平。(二)H_2調(diào)節(jié)ERS-CaMKⅡ-Ca~(2+)超載影響細(xì)胞凋亡機(jī)制研究1、CHOP介導(dǎo)H_2對(duì)心肌細(xì)胞CaMKⅡ氧化激活水平的影響與Con組相比,HR組ox-CaMKⅡ/CaMKⅡ比值顯著升高(P0.001),而H_2組ox-CaMKⅡ/CaMKⅡ比值顯著低于HR組(P0.001),提示H_2可降低細(xì)胞HR后CaMKⅡ氧化激活(即ox-CaMKⅡ)水平。當(dāng)上調(diào)CHOP表達(dá)(即HR+Lv-CHOP組),與HR組相比,ox-CaMKⅡ/CaMKⅡ比值顯著升高(P=0.002),在此基礎(chǔ)上再給予氫(即HR+Lv-CHOP+H_2組),與HR+Lv-CHOP組相比,ox-CaMKⅡ/CaMKⅡ比值降低(P0.001),但與HR組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.163);當(dāng)下調(diào)CHOP表達(dá)(即HR+Lv-sh RNA組),與HR組相比,ox-CaMKⅡ/CaMKⅡ比值顯著降低(P0.001),在此基礎(chǔ)上再給予氫(即HR+Lv-sh RNA+H_2組),與HR+Lv-sh RNA組相比,oxCaMKⅡ/CaMKⅡ比值顯著降低(P0.001),且與H_2組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.940),提示CHOP介導(dǎo)H_2對(duì)CaMKⅡ氧化激活水平的影響。2、CaMKⅡ介導(dǎo)H_2對(duì)心肌細(xì)胞[Ca~(2+)]i水平的影響與Con組相比,HR組[Ca~(2+)]i水平顯著升高(P0.001),而H_2組[Ca~(2+)]i水平顯著低于HR組(P0.001),提示H_2可降低細(xì)胞HR后[Ca~(2+)]i水平。當(dāng)KN-93抑制CaMKⅡ激活(即HR+KN-93組),與HR組相比,[Ca~(2+)]i水平顯著降低(P0.001),在此基礎(chǔ)上再給予氫(即HR+KN-93+H_2組),與HR+KN-93組相比,[Ca~(2+)]i水平顯著降低(P=0.001),且與H_2組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.143),提示CaMKⅡ介導(dǎo)H_2對(duì)[Ca~(2+)]i水平的影響。3、CaMKⅡ介導(dǎo)H_2對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響與HR組相比,HR+KN-93組Bcl-2/Bax比值顯著升高(P=0.004),而HR+KN-93+H_2組Bcl-2/Bax比值顯著高于HR+KN-93組(P=0.030),且與H_2組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.372),提示CaMKⅡ介導(dǎo)H_2對(duì)Bcl-2/Bax比值的影響。同樣地,與HR組相比,HR+KN-93組細(xì)胞凋亡率顯著降低(P0.001),而HR+KN-93+H_2組細(xì)胞凋亡率顯著低于HR+KN-93組(P0.001),且與H_2組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.272),提示CaMKⅡ介導(dǎo)H_2對(duì)細(xì)胞凋亡率的影響。(三)H_2調(diào)節(jié)ERS影響細(xì)胞凋亡的在體驗(yàn)證研究1、H_2減少心肌IR后羥自由基(·OH)和過氧亞硝基陰離子(ONOO-)反映·OH水平的8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-OHd G)在各組心肌中的陽性表達(dá)指數(shù)分別為:Sham 4.3±0.8%,IR 89.1±0.8%,H_2 54.9±5.0%,其中H_2組顯著低于IR組(P0.001);反映ONOO-水平的3-硝基酪氨酸(3-NT)在各組中的陽性表達(dá)指數(shù)分別為:Sham 9.7±0.8%,IR 86.7±5.2%,H_2 63.4±7.4%,同樣的,H_2組顯著低于IR組(P0.001),提示H_2減少心肌IR中·OH和ONOO-的含量。2、H_2影響心肌IR后ERS,降低CHOP表達(dá)與Sham組相比,IR組CHOP表達(dá)水平顯著升高(P0.001),而H_2組CHOP表達(dá)水平顯著低于IR組(P=0.001),證實(shí)H_2可調(diào)控ERS,降低心肌IR后CHOP表達(dá)。3、H_2降低心肌IR后CaMKⅡ氧化激活水平與Sham組相比,IR組ox-CaMKⅡ/CaMKⅡ比值顯著升高(P0.001),而H_2組ox-CaMKⅡ/CaMKⅡ比值顯著低于IR組(P0.001),證實(shí)H_2可降低心肌IR后CaMKⅡ氧化激活水平。4、H_2減少心肌IR后細(xì)胞凋亡與Sham組相比,IR組Bcl-2/Bax比值顯著降低(P0.001),而H_2組Bcl-2/Bax比值顯著高于IR組(P=0.003),證實(shí)H_2在心肌IR后可通過升高Bcl-2/Bax比值而減少細(xì)胞凋亡。各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)分別為:Sham 4.6±1.1%,IR 42.7±5.7%,H_228.1±6.9%。其中H_2組顯著低于IR組(P=0.001),證實(shí)H_2可減少心肌IR后細(xì)胞凋亡數(shù)。5、H_2降低心肌IR后損傷各組大鼠血清中LDH含量分別為:Sham 2195.4±167.6 U/L,IR 4159.7±243.1 U/L,H_2 3699.4±182.7 U/L,其中H_2組顯著低于HR組(P=0.003);各組大鼠血清中c Tn I含量分別為:Sham 35.4±3.5 ng/L,IR 150.5±18.4 ng/L,H_2 121.6±13.8 ng/L,其中H_2組顯著低于HR組(P=0.005),證實(shí)H_2可減少心肌IR后損傷。6、H_2減少心肌IR后梗死面積與IR組相比,H_2組心肌梗死區(qū)面積/危險(xiǎn)區(qū)面積(INF/AAR)顯著降低(22.4±2.9vs 48.4±3.5%,P0.001),證實(shí)H_2可減少心肌IR后梗死面積。7、H_2改善心肌IR后心功能體現(xiàn)左心室心肌收縮能力的LVSP和+dp/dtmax在IR組均顯著低于Sham組(92.4±6.3 vs 131.8±8.1 mm Hg,P0.001;3601.2±339.6 vs 8563.4±514.6 mm Hg/s,P0.001),而H_2組的LVSP和+dp/dtmax較IR組顯著提高(120.0±9.7 vs 92.4±6.3mm Hg,P0.001;5801.0±816.8 vs 3601.2±339.6 mm Hg/s,P0.001),證實(shí)H_2可改善心肌IR后左心室心肌收縮能力,保護(hù)心功能。五、研究結(jié)論1、心肌IR能激活ERS,增加心肌細(xì)胞的凋亡;2、H_2可通過減輕心肌IR后ERS,下調(diào)CHOP表達(dá),降低CaMKⅡ的氧化激活,減少細(xì)胞凋亡;3、H_2影響心肌細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制與CaMKⅡ介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)超載有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R54

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6 朱小娟;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)源性轉(zhuǎn)錄因子CHOP在賁門癌中的作用機(jī)制及臨床研究[D];河南科技大學(xué);2015年

7 李楊;大鼠重癥急性胰腺炎引起肝損傷過程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)分子GRP78及CHOP的表達(dá)變化[D];華北理工大學(xué);2015年

8 代永鑫;慢性低灌注誘導(dǎo)海馬PERK-ATF4-CHOP/JNK-cJun信號(hào)通路及雌激素的干預(yù)[D];華北理工大學(xué);2015年

9 周揚(yáng);生發(fā)中心和非生發(fā)中心彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效影響因素分析[D];青島大學(xué);2015年

10 池俊杰;CHOP在糖尿病大鼠膀胱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的作用研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1567967