本文關(guān)鍵詞： 新輔助化療 病理學 子宮頸癌 新輔助化療 子宮頸癌 腫瘤浸潤淋巴細胞 宮頸癌 外周血 髓系來源抑制性細胞　出處：《浙江大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：子宮頸癌是嚴重威脅我國婦女健康的疾病。局部晚期子宮頸癌(Ⅰb2-Ⅱa2)單純手術(shù)治療療效不滿意,術(shù)后易復發(fā)。近年來新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)在局部晚期子宮頸癌中的應(yīng)用價值受到越來越多婦科醫(yī)生的重視。但不同個體對NACT反應(yīng)差異巨大,僅化療有效病人可從中獲益。目前對NACT的療效評價多采用臨床評價,但受到較多主觀因素影響,其評價準確性受限。病理學顯微鏡下腫瘤消退程度與化療病人預(yù)后相關(guān)性在一些實體腫瘤中已有報道。建立適用于局部晚期子宮頸癌患者的病理學評價標準可作為臨床評價的有益補充。NACT前對腫瘤化療敏感性進行預(yù)測十分重要,但是預(yù)測NACT敏感性的標志物很少,近年來的研究表明腫瘤局部微環(huán)境中CD8+細胞毒性T細胞(CTL)及FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)對化療敏感性有著重要影響。從腫瘤微環(huán)境入手,探究腫瘤局部免疫狀態(tài)與化療關(guān)系,可以為腫瘤個體化治療提供新的線索。子宮頸癌的演進與機體免疫狀態(tài)密切相關(guān),近年來,髓系來源抑制細胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells,MDSCs)作為調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)的一類獨 特細胞群體受到了極大關(guān)注。在多種腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)MDSCs在外周血的異常聚集與疾病的進展、預(yù)后密切相關(guān)。本研究旨在建立適用于新輔助化療后子宮頸癌患者的組織學療效標準,尋找與疾病發(fā)展相關(guān)的腫瘤局部及外周血免疫標記物。第一部分新輔助化療后子宮頸癌組織學療效評價標準的建立及其臨床價值目的:建立適用于子宮頸癌NACT后患者的組織學評價標準,為評估患者預(yù)后提供指導。方法:建立病理學4級分級標準。具體分級為:Gradel:包括病理學完全反應(yīng)及病理學部分反應(yīng)1級(CR+PR1)。Grade2:PR2病例中殘存腫瘤細胞占腫瘤床面積2/3。Grade3:PR2病例中殘存腫瘤細胞占腫瘤床面積2/3。Grade4:存在子宮頸外累及(包括切緣陽性,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,陰道壁或?qū)m旁浸潤)。將具有完整臨床病理及隨訪資料的FIGO Ⅰb2-Ⅱa期巨塊型子宮頸鱗狀細胞癌患者190例納入4級分類標準,并進行COX多因素生存分析。結(jié)果:1.所有患者中殘余腫瘤2/3的患者其PFS長,在無子宮頸外殘留病變的患者中,若殘余腫瘤2/3,則PFS及OS均好。對于存在子宮頸外殘留病變的患者則子宮頸內(nèi)殘余腫瘤程度與預(yù)后無關(guān)。2.Log-rank檢驗顯示患者在病理學4級分級間PFS及OS存在統(tǒng)計學差異。COX多因素分析證實病理學4級分級是唯一與PFS及OS相關(guān)的因素。3.殘余腫瘤2/3的患者,PFS及OS均顯著優(yōu)于殘余腫瘤2/3或存在子宮頸外病變的患者。結(jié)論:1.病理學4級分級標準是NACT后局部晚期子宮頸癌患者預(yù)后相關(guān)獨立因素。2.化療后組織學殘存腫瘤細胞2/3的局部晚期子宮頸癌患者,當不存在子宮頸外病變時,其預(yù)后與達到病理學理想反應(yīng)的患者相似。第二部分局部晚期子宮頸癌新輔助化療前后腫瘤局部免疫細胞表達及其臨床意義目的:探討化療對局部晚期子宮頸癌腫瘤微環(huán)境中CD8+細胞和FOXP3+細胞數(shù)量影響及聯(lián)合評價CD8+細胞和FOXP3+細胞數(shù)量在化療敏感性及預(yù)后評價中的價值。方法:對137例有完整隨訪資料的巨塊型子宮頸癌FIGO Ⅰb2-Ⅱa期NACT患者,應(yīng)用免疫組化的方法,檢測化療前子宮頸活檢標本及術(shù)后子宮頸癌根治標本中不同分布位置(腫瘤組織內(nèi)及腫瘤組織周圍)CD8+細胞及FOXP3+細胞數(shù)量,并對其與化療敏感性及患者預(yù)后之間的關(guān)系進行單因素及多因素分析。結(jié)果:1.NACT前腫瘤瘤內(nèi)浸潤CD8+細胞數(shù)量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān);2.NACT前腫瘤瘤內(nèi)浸潤FOXP3+細胞數(shù)量是化療敏感的獨立預(yù)測因素。3.NACT前、后CD8+細胞(瘤內(nèi)及瘤周)均無顯著變化,而FOXP3+細胞(瘤內(nèi)及瘤周)下降明顯,NACT后瘤周FOXP3+細胞與病理學腫瘤消退相關(guān)。4.單因素生存分析顯示NACT后瘤內(nèi)CD8+細胞與患者OS及PFS呈正相關(guān),NACT后瘤周FOXP3+細胞與患者OS及PFS呈負相關(guān)。5.多因素生存分析顯示NACT后瘤內(nèi)CD8+/瘤周FOXP3+比值與宮頸癌患者NACT后OS及PFS呈正相關(guān)。結(jié)論:1.局部晚期子宮頸癌NACT后腫瘤局部CD8+細胞無顯著變化而FOXP3+細胞水平降低,化療后低水平的FOXP3+細胞與患者達到病理學理想反應(yīng)相關(guān)。2.NACT前瘤內(nèi)FOXP3+細胞數(shù)量是局部晚期子宮頸癌患者NACT臨床敏感性的獨立預(yù)測指標。3.NACT后瘤內(nèi)CD8+與瘤周FOXP3+比值是NACT后局部晚期子宮頸癌患者OS及PFS的獨立預(yù)測指標。第三部分子宮頸癌患者外周血MDSCs檢測及其臨床意義目的:探索子宮頸癌患者外周血中MDSCs的表達、細胞亞群。分析MDSCs功能相關(guān)細胞因子及免疫抑制功能,為進一步研究子宮頸癌患者免疫狀態(tài)及預(yù)后評價提供新的思路。方法:采集子宮頸癌患者(51例)及健康對照人群(15例)外周血,流式測定HLADR-Lin-CD11b+ CD33+ CD15+ CD14-GrMDSCs 及 CD14+ HLADR-/low MoMDSCs。分析其與臨床病理因素、腫瘤局部CD8+及FOXP3+細胞相關(guān)性。進一步對GrMDSCs行細胞內(nèi)因子pSTAT3檢測及CFSE染色T細胞增殖抑制實驗。結(jié)果:1.外周血 HLADR-Lin-CD 11 b+ CD3 3+ CD 15+ CD 14-GrMDSCs 頻率與臨床分期存在相關(guān)性,在早期子宮頸癌、局部晚期子宮頸癌、晚期子宮頸癌患者中GrMDSCs頻率逐漸升高,然而CD14+ HLADR-/low MoMDSCs頻率增高僅見于晚期子宮頸癌患者。2.外周血GrMDSCs水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深間質(zhì)浸潤等子宮頸癌高危臨床病理因素相關(guān),與腫瘤局部CD8+細胞數(shù)量負相關(guān)。3.外周血GrMDSCs中pSTAT3水平升高,在體外抑制自體T細胞增殖。結(jié)論:1.子宮頸癌患者外周血中存在高水平的MDSCs,且早期以GrMDSCs為主,而晚期則存在GrMDSCs和MoMDSCs兩腫亞型。2.子宮頸癌患者外周血GrMDSC表達pSTAT3活性,具有抑制功能且與腫瘤進展的臨床病理因素相關(guān)。
[Abstract]:In recent years new adjuvant chemotherapy ( Neoadjuvant chemotherapy , NACT ) has been reported in some solid tumors . The results were as follows : 1 . Patients with residual tumor 2 / 3 had long PFS and OS . Results : 1 . The number of patients with residual tumor 2 / 3 was significantly better than those in patients with residual tumor 2 / 3 . Conclusion : 1 . Peripheral blood GrMDSCs have high levels of MDSCs in peripheral blood of patients with cervical cancer . Conclusion : 1 . Peripheral blood GrMDSCs in peripheral blood have high levels of MDSCs , while in the late stage , there are two types of CDSCs and MoMDSCs .

【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.33

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