本文關(guān)鍵詞： CMA 乳腺癌 LAMP2A 血管形成 糖酵解 HK2 VEGFA　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：乳腺癌嚴(yán)重威脅著婦女健康,是許多婦女死亡的主要原因。乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存率仍不容樂觀,40%左右的病人因乳腺癌的復(fù)發(fā)而死亡。盡管手術(shù)、傳統(tǒng)化療,尤其近年興起的血管生成抑制療法對提高乳腺癌患者的臨床治療效果發(fā)揮了重要作用,但是血管生成抑制之后導(dǎo)致無氧代謝增加,進(jìn)而增加了腫瘤的惡性程度和轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重限制了血管生成抑制劑在臨床的應(yīng)用和病人預(yù)后的改善,已成為腫瘤治療的一大難題。因此,進(jìn)一步研究乳腺癌血管形成及糖酵解促進(jìn)乳腺癌增殖轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,尋找新的作用靶點(diǎn),有望進(jìn)一步改善乳腺癌患者的防治水平,具有十分重要的意義。血管生成是在組織低氧和酸性環(huán)境下引起的,通過激活和啟動血管生成,可以為腫瘤細(xì)胞提供適當(dāng)?shù)难鯕夤⿷?yīng)和去除有毒的代謝物。血管生成過程相對復(fù)雜,并受多種促血管生成因子的調(diào)控。而腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的缺氧誘導(dǎo)因子1A(Hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF1A)和糖酵解過程中產(chǎn)生的乳酸可以通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)的表達(dá)來促進(jìn)血管形成,進(jìn)而維持自身氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)。自噬對于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)各種形式的壓力至關(guān)重要,主要分為大自噬、小自噬和分子伴侶自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)。在三種不同類型的自噬途徑中,CMA是通過熱休克蛋白70(heat shock cognate protein of 70 k Da,HSC70)識別五個(gè)短肽序列(KFERQ),然后靶向牽引底物與溶酶體相關(guān)膜蛋白2A(lysosome associated membrance protein 2A,LAMP2A)結(jié)合進(jìn)入溶酶體進(jìn)而選擇性降解受損的可溶性細(xì)胞蛋白。最近,對CMA如何影響癌細(xì)胞發(fā)病和進(jìn)展的興趣日益增加。研究發(fā)現(xiàn)CMA可以通過選擇性降解底物蛋白來分別促進(jìn)肺癌細(xì)胞和胃癌細(xì)胞的增殖。然而,CMA在乳腺癌血管形成中的作用及其分子機(jī)制目前國內(nèi)外尚未見報(bào)道。為此,本研究采用慢病毒介導(dǎo)的shRNA和過表達(dá)技術(shù)、組織芯片、免疫熒光、熒光定量PCR、蛋白原核表達(dá)與純化、溶酶體提取、溶酶體體外吞噬、Western Blot和siRNA轉(zhuǎn)染、免疫組化、血管形成、克隆形成、MTT、劃痕試驗(yàn)、Transwell遷移、裸鼠皮下成瘤、ELISA檢測、細(xì)胞外酸化率(ECAR)、耐藥等多種體內(nèi)外模型,觀察CMA在乳腺癌血管形成中的作用,并初步闡明其分子機(jī)制。主要結(jié)果:一、CMA促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移與耐藥(1)通過免疫組化在21例癌旁正常組織和166例乳腺癌組織芯片中分析CMA與乳腺癌的惡性程度、轉(zhuǎn)移、預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn),CMA途徑中的關(guān)鍵限速蛋白LAMP2A的表達(dá)情況與乳腺癌的惡性程度和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織具有顯著差異,并且隨著病理組織分級越高,LAMP2A表達(dá)越高,且增加的LAMP2A表達(dá)與患者的總體生存率相關(guān),LAMP2A表達(dá)低的患者的總生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于LAMP2A表達(dá)較高的患者。(2)通過LAMP2A shRNA慢病毒表達(dá)載體感染技術(shù),成功構(gòu)建了另一段shRNA感染的LAMP2A低表達(dá)MDA-MB-231細(xì)胞,分別采用7天MTT增殖曲線和Transwell小室遷移實(shí)驗(yàn)觀察分子伴侶自噬對MDA-MB-231增殖和遷移的作用,發(fā)現(xiàn)LAMP2A高表達(dá)后能夠增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。(3)使用LAMP2A shRNA敲低技術(shù),成功構(gòu)建了不同LAMP2A表達(dá)的MCF10A乳腺上皮細(xì)胞株,采用Western Blot技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。分別采用7天MTT增殖曲線和Transwell小室遷移實(shí)驗(yàn)觀察CMA對乳腺細(xì)胞增殖和遷移的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMA不能促進(jìn)乳腺細(xì)胞MCF10A的增殖與轉(zhuǎn)移。并且,熒光定量PCR結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMA不能對ATG5的m RNA水平產(chǎn)生影響。(4)采用MTT增殖實(shí)驗(yàn)檢測CMA對乳腺癌細(xì)胞化療藥物耐藥的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)降低LAMP2A分子表達(dá)能增強(qiáng)多柔比星和紫杉醇對乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231和MCF7的殺傷作用,而LAMP2A過表達(dá)能增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞株對紫杉醇和多柔比星的耐藥性。此外,在低、中、高濃度的多柔比星和紫杉醇對MDA-MB-231和MCF7細(xì)胞株的殺傷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),藥物作用呈顯著的劑量依賴性。二、CMA在乳腺癌血管形成中的作用1.不同LAMP2A表達(dá)水平的乳腺癌細(xì)胞株構(gòu)建及其CMA活性檢測(1)通過LAMP2A shRNA和過表達(dá)慢病毒表達(dá)載體感染技術(shù),成功構(gòu)建了不同LAMP2A表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞株MCF-7、T47D、MDA-MB-231和MDA-MB-436,并且使用Western Blot方法和熒光定量PCR技術(shù)驗(yàn)證了LAMP2A表達(dá)及所選的LAMP2A shRNA的特異性。(2)采用免疫熒光法間接觀察LAMP2A高低表達(dá)不同乳腺癌細(xì)胞株的CMA活性結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用慢病毒感染技術(shù)下調(diào)MDA-MB-231、MDA-MB-436、T47D和MCF7乳腺癌細(xì)胞中LAMP2A表達(dá)后,其LAMP2A陽性標(biāo)記的溶酶體與核周間距顯著增加,說明分子伴侶自噬活性明顯降低,而LAMP2A過表達(dá)后,LAMP2A標(biāo)記陽性的溶酶體向核周聚集明顯增加。(3)首先通過超聲破碎及超高速離心后獲得溶酶體,并采用β氨基己糖苷酶釋放實(shí)驗(yàn)檢測溶酶體膜完整性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)提取的溶酶體膜完整性達(dá)到95%以上,采用Western Blot驗(yàn)證溶酶體中HSP60、β-Actin和LAMP2A表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)提取的溶酶體組分非常專一。通過人GAPDH和HSC70 c DNA的原核誘導(dǎo)表達(dá)并純化獲得了GAPDH和HSC70高純度的蛋白。采用溶酶體體外GAPDH吞噬實(shí)驗(yàn)觀察LAMP2A高低表達(dá)不同乳腺癌細(xì)胞株的CMA活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),LAMP2A敲低的MDA-MB-231細(xì)胞,體外吞噬GAPDH能力明顯減弱,而LAMP2A高表達(dá)的MDA-MB-231細(xì)胞,體外吞噬GAPDH能力明顯增強(qiáng)。2.體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測CMA對乳腺癌血管形成影響(1)通過血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成實(shí)驗(yàn)觀察不同CMA活性的乳腺癌細(xì)胞上清對乳腺癌血管形成影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在MDA-MB-231、T47D、MCF7和MDA-MB-436乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)LAMP2A后,血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成明顯增加,而在MDA-MB-231、T47D、MCF7和MDA-MB-436乳腺癌細(xì)胞中敲低LAMP2A后,管腔形成明顯減少。(2)采用colony formation實(shí)驗(yàn)檢測不同LAMP2A表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞上清對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在MDA-MB-231、T47D、MCF7和MDA-MB-436乳腺癌細(xì)胞中LAMP2A高表達(dá)后能明顯增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞克隆形成,而在MDA-MB-231、T47D、MCF7和MDA-MB-436乳腺癌細(xì)胞中LAMP2A敲低后能明顯抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞克隆形成。(3)采用7天MTT生長曲線實(shí)驗(yàn)觀察不同CMA活性的乳腺癌上清對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響,實(shí)驗(yàn)證實(shí)在T47D和MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中降低LAMP2A表達(dá)后能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖,而在MDA-MB-231、和T47D乳腺癌細(xì)胞中LAMP2A高表達(dá)后能夠顯著增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。(4)采用Transwell小室遷移實(shí)驗(yàn)檢測不同CMA活性的乳腺癌上清對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力的影響,實(shí)驗(yàn)證實(shí),在MCF7和MDA-MB-231細(xì)胞中,沉默LAMP2A后能顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移,而在MDA-MB-231和MCF7細(xì)胞中過表達(dá)LAMP2A后則能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移。(5)采用劃痕實(shí)驗(yàn)觀察不同CMA活性的乳腺癌上清對血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在MDA-MB-436和T47D細(xì)胞中敲低LAMP2A后,人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞傷痕愈合速度顯著降低,而在T47D和MDA-MB-436細(xì)胞LAMP2A高表達(dá)后,內(nèi)皮細(xì)胞傷痕愈合率明顯加快。3.體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)檢測CMA對乳腺癌血管形成影響采用Western Blot驗(yàn)證LAMP2A不同表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞小鼠皮下成瘤模型中LAMP2A表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲低LAMP2A后,小鼠皮下瘤組織內(nèi)LAMP2A仍然低表達(dá),說明模型構(gòu)建成功。采用免疫組化檢測MDA-MB-231細(xì)胞皮下腫瘤動物模型中CD31和CD34的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),敲低LAMP2A后,血管內(nèi)皮標(biāo)志物CD31和CD34表達(dá)明顯減低,并且腫瘤細(xì)胞生長減慢,轉(zhuǎn)移減少。上述結(jié)果表明CMA可以促進(jìn)血管形成,并與其促進(jìn)乳腺癌增殖轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。三、CMA對促血管形成因子的影響1.采用熒光定量PCR檢測分子伴侶自噬對乳腺癌細(xì)胞不同促血管生成因子表達(dá)的情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲低LAMPA后,在MCF7和MDA-MB-231細(xì)胞上血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)表達(dá)明顯降低,而過表達(dá)LAMP2A后,在MCF7和MDA-MB-231細(xì)胞上VEGFA明顯增加。2.采用Western Blot檢測分子伴侶自噬對乳腺癌細(xì)胞VEGFA表達(dá)的情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAMP2A升高后,MDA-MB-436和MCF7細(xì)胞中VEGFA表達(dá)水平明顯升高,而LAMP2A敲低后,MDA-MB-436和MCF7細(xì)胞中VEGFA表達(dá)水平明顯下降。3.采用ELISA檢測分子伴侶自噬對乳腺癌細(xì)胞VEGFA表達(dá)的情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAMP2A敲低后,MDA-MB-231細(xì)胞上清中VEGFA表達(dá)水平明顯下降,而LAMP2A升高后,MDA-MB-231細(xì)胞上清中VEGFA表達(dá)水平明顯升高。4.將LAMP2A高低表達(dá)不同的乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-436進(jìn)行裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)后,采用Western Blot檢測分子伴侶自噬對乳腺癌皮下成瘤組織內(nèi)VEGFA表達(dá)的情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAMP2A敲低后,MDA-MB-436瘤組織內(nèi)VEGFA表達(dá)水平明顯下降,而LAMP2A升高后,MDA-MB-436瘤組織內(nèi)VEGFA表達(dá)水平明顯升高。四、CMA激活HK2、增強(qiáng)糖酵解1.CMA對糖酵解及其關(guān)鍵酶的影響(1)采用乳酸試劑盒檢測LAMP2A高低表達(dá)不同的乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231上清中乳酸含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAMP2A敲低后,MDA-MB-231細(xì)胞上清中乳酸表達(dá)水平明顯下降,而LAMP2A升高后,MDA-MB-231細(xì)胞上清中乳酸表達(dá)水平明顯升高。(2)采用細(xì)胞外酸化率(ECAR)實(shí)驗(yàn)檢測MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)酸量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲低LAMP2A后,MDA-MB-231細(xì)胞糖酵解基線明顯下降,而LAMP2A升高后,MDA-MB-231細(xì)胞糖酵解基線明顯升高。(3)采用熒光定量PCR和Western Blot檢測MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)HK2的m RNA和蛋白水平的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAMP2A敲低后,MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)HK2表達(dá)水平明顯下降,而LAMP2A升高后,MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)HK2表達(dá)水平明顯增加。2.敲低HK2能夠減少血管形成(1)采用HK2siRNA轉(zhuǎn)染后,熒光定量PCR驗(yàn)證HK2 siRNA敲低效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HK2 siRNA能夠成功敲低MDA-MB-231細(xì)胞中HK2的m RNA水平。(2)采用乳酸試劑盒檢測HK2 siRNA敲低HK2后細(xì)胞外乳酸水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲低HK2后能夠成功減低細(xì)胞外乳酸的表達(dá)水平。(3)采用管腔形成實(shí)驗(yàn)檢測敲低HK2后對血管生成的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲低HK2后能夠顯著減低CMA促血管形成的能力。(4)采用MTT增殖和Transwell遷移實(shí)驗(yàn)檢測敲低HK2后對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲低HK2后能夠顯著減低CMA促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的能力。3.糖酵解降低后對不同LAMP2A表達(dá)水平的乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移能力的影響(1)采用HK2 siRNA轉(zhuǎn)染、2-DG和無糖刺激MDA-MB-231細(xì)胞,采用MTT增殖實(shí)驗(yàn)檢測降低糖酵解后對乳腺癌細(xì)胞增殖的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)降低糖酵解后,能夠明顯減低CMA促乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231增殖能力。(2)采用Transwell migration實(shí)驗(yàn)檢測降低糖酵解后對MDA-MB-231細(xì)胞遷移能力的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)降低糖酵解后,乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231遷移明顯減低。結(jié)論:1.CMA促進(jìn)乳腺癌血管形成,且與其促進(jìn)乳腺癌增殖轉(zhuǎn)移有關(guān)。2.CMA促進(jìn)乳腺癌血管形成的分子機(jī)制與其促進(jìn)VEGFA表達(dá)及其激活HK2、增強(qiáng)糖酵解通路有關(guān)。本課題深化了CMA在乳腺癌血管形成機(jī)制中的認(rèn)識,并有望為乳腺癌的有效治療提供新的靶點(diǎn)和策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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4 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

5 吳坤琳;TLR4/MyD88信號通路對乳腺癌侵襲性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

6 葛廣哲;樹，

本文編號：1446128