本文關(guān)鍵詞：甘露聚糖結(jié)合凝集素對T淋巴細(xì)胞活化、增殖及分化的調(diào)節(jié)作用及其在矽肺中的意義　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：MBL屬于C型凝集素超家族中膠凝素(collectins)家族成員,是肝細(xì)胞分泌的血漿蛋白,對于抗御病原體感染和清除凋亡細(xì)胞及免疫復(fù)合物具有重要意義。我們近期研究發(fā)現(xiàn)MBL可調(diào)節(jié)人單核細(xì)胞(Mo)、樹突狀細(xì)胞(DC)等抗原提呈細(xì)胞的分化發(fā)育,然而,MBL對T淋巴細(xì)胞是否具有直接的調(diào)節(jié)作用,目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。為進(jìn)一步研究MBL對獲得性免疫的調(diào)節(jié)作用,本課題以T細(xì)胞為切入點(diǎn),初步探索MBL對T細(xì)胞活化、增殖、分化的影響及其分子機(jī)制。第一章MBL對T淋巴細(xì)胞活化增殖的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制隨著天然免疫研究的深入,發(fā)現(xiàn)膠凝素家族的一些成員和獲得性免疫之間的聯(lián)系越來越緊密。研究表明表面活性物質(zhì)-A(SP-A),表面活性物質(zhì)-D(SP-D)可直接抑制T細(xì)胞增殖活化。MBL與SP-A、SP-D的同源性,尤其是其與SP-A在結(jié)構(gòu)上的高度相似,我們推測MBL很有可能參與獲得性免疫應(yīng)答。我們使用MACS負(fù)選法分離人純化T細(xì)胞,在CD3/CD28共刺激T細(xì)胞活化體系中加入血漿純化MBL蛋白可減弱T細(xì)胞的活化與增殖,外源性的IL-2可以逆轉(zhuǎn)MBL的作用;MBL抑制CD3/CD28共刺激T細(xì)胞活化過程中ZAP-70蛋白和活化T細(xì)胞接頭蛋白及NF-kappa B及MAPK信號通路的活化。MBL還可使活化T細(xì)胞處于無應(yīng)答狀態(tài)。MBL可以結(jié)合活化T細(xì)胞而非初始T細(xì)胞;MBL通過其CLR結(jié)構(gòu)域與活化T細(xì)胞表面的CRT蛋白直接結(jié)合,使用抗CRT抗體封閉T細(xì)胞表面的CRT蛋白,可以逆轉(zhuǎn)MBL對T細(xì)胞的抑制作用。我們還發(fā)現(xiàn)與MBL結(jié)構(gòu)高度同源的C1q及凝集素家族新成員CL-11具有與MBL同樣的作用方式,即通過與活化T細(xì)胞表面CRT作用來抑制T細(xì)胞的增殖。總而言之,本部分研究確定了 MBL可通過其CLR結(jié)構(gòu)域與活化T細(xì)胞表面CRT蛋白作用,這可能是MBL抑制T細(xì)胞活化與增殖的機(jī)制。第二章MBL對T淋巴細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用及其在矽肺中的意義負(fù)向免疫調(diào)控機(jī)制對于維持體內(nèi)免疫系統(tǒng)自穩(wěn)和預(yù)防免疫系統(tǒng)過度活化具有重要作用。我們首次報(bào)道了矽肺患者血清中MBL濃度升高,且血清MBL濃度與CD45RO+T細(xì)胞比率呈負(fù)相關(guān),與肺功能呈正相關(guān);MBL亦能抑制矽肺病人T細(xì)胞活化與增殖;早期矽肺患者中MBL濃度與Th17細(xì)胞呈負(fù)相關(guān),與Treg細(xì)胞呈正相關(guān)。我們亦發(fā)現(xiàn)MBL-L-小鼠對SiO2誘導(dǎo)的肺損傷較為敏感,表現(xiàn)為嚴(yán)重肺泡炎和肺水腫;與WT小鼠相比,MBL-/-小鼠受SiO2攻擊后體內(nèi)Th17細(xì)胞比率較高,Treg細(xì)胞比率較低,這可能與MBL-L-小鼠受致病因素攻擊后,體內(nèi)STAT3磷酸化水平較高有關(guān)。在體外Th17分化培養(yǎng)系統(tǒng)中,MBL可抑制人naive CD4+ T細(xì)胞向Th17分化,促進(jìn)其向Treg分化,這可能與MBL抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化有關(guān)。綜上,本課題研究發(fā)現(xiàn)MBL可抑制T細(xì)胞的增殖、活化及相關(guān)細(xì)胞因子的分泌,并提出MBL可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能在矽肺中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。本研究將為天然免疫及其指導(dǎo)獲得性免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)理論提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),并為MBL和T細(xì)胞功能紊亂有關(guān)疾病的診治研究提供新的研究基礎(chǔ)。
[Abstract]:MBL is a member of the C-type lectin superfamily, which is the plasma protein secreted by hepatocytes. We recently found that MBL can regulate human monocyte moths. The differentiation and development of antigen-presenting cells such as dendritic cells (DC) and other antigen-presenting cells, however, whether MBL has direct regulatory effect on T lymphocytes. In order to further study the role of MBL in the regulation of acquired immunity, T cells as a starting point, the preliminary exploration of MBL on T cell activation, proliferation. Chapter 1 the effect of MBL on T lymphocyte activation and proliferation and its mechanism with the development of innate immunity. A growing association between some members of the gelatin family and acquired immunity has been found. The surface active substance -DnSP-D directly inhibited the proliferation and activation of T cells. MBL was homologous to SP-An SP-D, especially its structure was similar to that of SP-A. We speculated that MBL might be involved in the acquired immune response. We used MACS negative selection method to isolate and purify human T cells. The activation and proliferation of T cells were inhibited by the addition of plasma purified MBL protein in CD3/CD28 costimulated T cell activation system, and the effect of MBL was reversed by exogenous IL-2. Inhibition of ZAP-70 protein, activated T cell junction protein and NF-kappa by MBL during CD3/CD28 costimulatory T cell activation. The activation of B and MAPK signaling pathways can also make activated T cells in a nonresponsive state. MBL can bind to activated T cells instead of initial T cells. MBL binds directly to the CRT protein on the activated T cell surface through its CLR domain and uses anti-#en3# antibody to block the CRT protein on the T cell surface. We also found that C1q and CL-11, a new member of the lectin family, which are highly homologous to the structure of MBL, have the same effect as MBL. That is, through the activation of T cell surface CRT to inhibit the proliferation of T cells. All in all, this part of the study confirmed that MBL through its CLR domain and activated T cell surface CRT protein interaction. This may be the mechanism by which MBL inhibits the activation and proliferation of T lymphocytes. Chapter 2 the regulatory effect of MBL on T lymphocyte function and its significance in silicosis. Prevention of excessive activation of the immune system plays an important role. We reported for the first time that the serum MBL level in silicosis patients was elevated. The concentration of serum MBL was negatively correlated with the ratio of CD45RO T cells and positively correlated with pulmonary function. MBL also inhibited the activation and proliferation of T cells in silicosis patients. The concentration of MBL in early silicosis patients was negatively correlated with Th17 cells and positively correlated with Treg cells. We also found that MBL-L- mice were more sensitive to SiO2 induced lung injury. Severe alveolitis and pulmonary edema; Compared with WT mice, the ratio of Th17 cells was higher in MBL-r-mice after being attacked by SiO2, which may be similar to that in MBL-L- mice after attack by pathogenic factors. The phosphorylation level of STAT3 in vivo was higher than that in vitro. In vitro Th17 differentiation culture system could inhibit the differentiation of human naive CD4 T cells into Th17. It may be related to the inhibition of STAT3 phosphorylation induced by IL-6 by MBL. In summary, we found that MBL can inhibit the proliferation of T cells. Activation and secretion of cytokines. It is suggested that MBL may play an immunomodulatory role in silicosis by regulating the function of T cells. This study will provide experimental basis for innate immunity and its basic theory of guiding acquired immune response. It also provides a new basis for the diagnosis and treatment of diseases related to MBL and T cell dysfunction.
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R392

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本文編號：1359783