本文關鍵詞：EphB4通過骨膜蛋白促進CTLA4修飾的MSCs有效成骨的機制研究　出處：《第三軍醫(yī)大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：研究背景臨床上,大段骨缺損的治療一直是骨科醫(yī)生面臨的一大難題,而利用自體間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)作為種子細胞所構建的組織工程骨(Tissue engineering bone,TEB)在治療該類疾病中取得了良好療效。然而,自體MSCs的獲得要受患者的個體差異及體外培養(yǎng)時間的影響,不能很好的滿足臨床隨取隨用的需求。因此,探索異體MSCs能否作為TEB的理想種子細胞成了該領域的研究熱點。目前,針對異體MSCs的免疫原性一直沒有定論,但有報道指出,在移植過程中,異體MSCs仍然會激活宿主的免疫系統(tǒng),造成移植失敗�；诖�,我們在前期研究中將細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4免疫球蛋白(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4immuoglobulin,CTLA4-Ig)基因?qū)隡SCs中,發(fā)現(xiàn)其在異體移植時具有良好的成骨效果,但具體機制不明。近年研究發(fā)現(xiàn),促紅細胞生成素產(chǎn)生的肝細胞受體(Erythropoietin-producing hepatocyte receptors,Ephs)和其配體肝配蛋白(Eph receptor interacting proteins,ephrin)在骨組織的新陳代謝中扮演了重要角色,其中以EphB4/ephrin B2軸的調(diào)控作用最為關鍵。EphB4/ephrin B2軸具有雙向信號轉(zhuǎn)導作用,分別調(diào)控著成骨細胞的骨生成作用和破骨細胞的骨吸收作用。該信號的激活對于骨重建區(qū)成骨細胞及其前體細胞的進一步分化和成熟至關重要。同時,組織微環(huán)境對于組織的再生重建同樣十分重要。組織微環(huán)境主要由細胞與胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)構成,而細胞與ECM的相互作用可以調(diào)控細胞的增殖、遷移和分化。在骨組織中,骨膜蛋白(periostin,POSTN)被證實參與了骨組織ECM的構成,是行使細胞─ECM相互作用的關鍵蛋白,可通過結合整合素(Integrin)來介導細胞內(nèi)外間生物信號的傳導功能,促進骨組織的再生。綜上所述,我們推測免疫系統(tǒng)的激活將嚴重影響骨組織中EphB4/ephrin B2軸的調(diào)節(jié)作用,同時破壞POSTN與細胞之間的生物信號傳導,而CTLA4的存在能夠逆轉(zhuǎn)這種趨勢。本次研究通過利用CTLA4修飾的MSCs來構建TEB,一方面采用不同的動物移植模型來驗證成骨修復效果,另一方面在體外利用免疫激活共培養(yǎng)體系驗證其對于MSCs-CTLA4中EphB4和POSTN表達的影響,并揭示EphB4與POSTN之間的關系,最后探索Eph B4通過POSTN促進MSCs-CTLA4成骨分化的機制,旨在為進一步闡明MSCs-CTLA4在異體移植中有效成骨的具體機制提供理論依據(jù)。第一部分Eph B4在CTLA4修飾的MSCs異位成骨中的作用方法:1.密度梯度離心法分離MSCs,采用DBM雙面接種法構建TEB,然后將TEB置于成骨誘導培養(yǎng)基中誘導14天。在植入小鼠體內(nèi)前更換常規(guī)培養(yǎng)基,利用CTLA4腺病毒載體進行感染,構建表達CTLA4的TEB。2.建立小鼠股骨旁TEB異位移植模型,Micro-CT分析異位成骨情況。后續(xù)制備移植區(qū)域組織切片,HE及Masson染色觀察組織形態(tài),免疫組化染色觀察CTLA4及Eph B4的表達情況。3.體外利用植物血凝素(phytohaemagglutinin,PHA)刺激外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)來建立免疫激活微環(huán)境,然后將MSCs或MSCs-CTLA4置于其中共培養(yǎng),建立免疫激活共培養(yǎng)體系。4.ELISA測定共培養(yǎng)體系中IL-2和IFN-γ的表達情況。Q-PCR和Western blotting實驗測定免疫激活共培養(yǎng)前后MSCs及MSCs-CTLA4中Eph B4的表達情況。5.ephrinB2-FC激活EphB4后,利用Q-PCR、免疫熒光、特殊染色法測定相關成骨標志物表達情況。6.為了探索EphB4促進MSCs成骨分化的具體機制,我們構建了Eph B4過表達及si RNA載體作為對照組,利用Western blotting實驗測定Eph B4激活后相應信號蛋白的表達情況。結果:1.普通光鏡觀察結果顯示,接種了MSCs的DBM可見細胞形成膜樣結構并附著于DBM支架上;熒光顯微鏡觀察結果顯示在MSCs-CTLA4構建的DBM中可見細胞發(fā)出綠色熒光,證明攜帶CTLA4基因的腺病毒感染TEB成功。2.小鼠股骨旁TEB異位移植區(qū)組織切片中,免疫組化測定CTLA4的陽性表達僅在DBM+MSCs-CTLA4組中可見,其余組均為陰性染色。免疫熒光染色結果顯示Eph B4在DBM+MSCs-CTLA4組中的表達量顯著高于其余組。HE、Masson染色和Micro-CT三維重建結果均顯示相對于其他組,DBM+MSCs-CTLA4組中可見明顯的新生骨組織區(qū)。相關骨生成數(shù)據(jù)分析結果顯示DBM+MSCs-CTLA4組在新生骨量與骨體積比(BV/TV),骨小梁數(shù)量(Tb.N)和骨小梁厚度(Tb.Th)中顯著高于其余三組,而在骨小梁分離度(Tb.Sp)中顯著低于其余三組(P0.05)。3.未激活狀態(tài)下的PBMCs在培養(yǎng)基中呈分散排布,當加入PHA刺激后,PBMCs中的T淋巴細胞母細胞化,成團聚集在一起。光鏡下顯示MSCs-CTLA4共培養(yǎng)組中PBMCs的聚集程度顯著低于MSCs共培養(yǎng)組。ELISA檢測結果顯示IL-2和IFN-γ在MSCs-CTLA4共培養(yǎng)組中的表達水平顯著低于MSCs共培養(yǎng)組(P0.05)。4.Western blotting結果顯示在免疫激活微環(huán)境中,Eph B4在MSCs中的表達水平顯著下調(diào),而在MSCs-CTLA4中則維持了正常水平,Q-PCR結果趨勢與其一致(P0.05)。5.各組細胞經(jīng)ephrinB2-FC刺激后,Q-PCR檢測結果顯示轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、骨鈣素(Osteocalcin,OCN)和I型膠原(Collagen I,COL1)在正常培養(yǎng)情況下均有顯著增高,而在免疫激活微環(huán)境下僅在MSCs-CTLA4組中能觀察到該現(xiàn)象。OCN熒光染色、ALP及茜素紅染色結果顯示在免疫激活共培養(yǎng)后,ephrin B2-FC的刺激僅能上調(diào)MSCs-CTLA4中OCN、ALP和鈣結節(jié)的表達強度,積分光密度值(Integrated option density,IOD)分析結果也與觀察趨勢一致(P0.05)。6.Western blotting結果顯示MSCs在經(jīng)ephrin B2-FC刺激后,其β-catenin表達逐漸升高,且伴隨Runx2和COL1的表達升高。我們進一步利用Eph B4過表達和siRNA腺病毒載體來設立對照組,在激活Eph B4后的檢測結果顯示MSCs組、空載病毒組和Eph B4過表達組中糖原合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)的磷酸化水平增高,同時活性β-catenin的表達水平也隨之增高,伴隨Runx2和COL1的表達也增高。而上述趨勢在Eph B4-si RNA組中則未觀察到。同時在免疫激活共培養(yǎng)后,上述效應也只能在MSCs-CTLA4中觀察到,而在MSCs組中也未能觀察到。第二部分Eph B4信號上調(diào)MSCs中骨膜蛋白的表達方法:1.制作小鼠股骨旁TEB異位移植區(qū)組織切片,免疫組化測定POSTN表達情況。2.免疫細胞化學測定POSTN在MSCs中表達定位情況,同時Western blotting、Q-PCR、ELISA測定Eph B4激活后POSTN的蛋白、基因表達及體外分泌情況。3.利用NVP-BHG-712、Integrinαvβ3封閉抗體、Eph B4過表達及si RNA載體來設立對照組,Q-PCR及特殊染色法檢測Eph B4激活后各組細胞的成骨分化情況,Western blotting檢測相關信號分子表達情況。結果:1.免疫組化染色結果顯示MSCs-CTLA4組中POSTN的染色顯著強于其余組,IOD分析結果與肉眼觀察一致(P0.05)。2.免疫細胞化學染色結果顯示POSTN定位于MSCs胞質(zhì)中。各組經(jīng)ephrinB2-FC刺激后,MSCs組和EphB4過表達組中POSTN的蛋白,mRNA和培養(yǎng)基中的蛋白分泌水平都顯著高于其余組(P0.05),而Eph B4-siRNA組和NVP-BHG-712組則與空白組表達水平相近。3.Q-PCR結果顯示Runx2、Osterix、COL1和ALP的m RNA水平在ephrin B2-FC刺激組、Eph B4過表達組和POSTN刺激組中都有明顯增高(P0.05),而在BHG712阻斷劑組、Integrinαvβ3封閉組和Eph B4-siRNA組中上調(diào)趨勢不明顯。ALP及茜素紅染色及IOD分析結果與上述各成骨標志物的mRNA表達趨勢一致。Western blotting結果顯示MSCs在ephrin B2-FC刺激下,單純刺激組和Eph B4過表達組GSK-3β的磷酸化水平均增高,伴隨β-catenin、Runx2和COL1的表達增高,而Eph B4-siRNA組、Integrinαvβ3封閉組和BHG712阻斷劑組未觀察到此現(xiàn)象。第三部分骨膜蛋白在CTLA4修飾的MSCs成骨修復中的作用及機制研究方法:1.建立兔橈骨缺損TEB原位移植模型,X-ray及Micro-CT分析成骨修復情況。后續(xù)制備移植區(qū)域組織切片,HE及Masson染色觀察組織形態(tài),免疫組化染色觀察POSTN及β-catenin的表達情況。2.免疫細胞化學測定POSTN在MSCs中表達定位情況,Q-PCR和Western blotting實驗測定免疫激活共培養(yǎng)前后MSCs及MSCs-CTLA4中POSTN的表達情況。3.ALP及茜素紅染色測定MSCs及MSCs-CTLA4在免疫激活共培養(yǎng)前后對于POSTN成骨誘導效應的反應。4.Western blotting實驗測定POSTN促進MSCs成骨分化的具體機制結果:1.X-ray及Micro-CT結果均顯示8周后DBM+MSCs-CTLA4組修復區(qū)新生骨塑形明顯優(yōu)于其余組,且橫斷面顯示MSCs-CTLA4組修復區(qū)橈骨髓腔已完全再通,而其余兩組仍有不同程度的阻塞。相關骨生成數(shù)據(jù)分析結果顯示DBM+MSCs-CTLA4組中BMD,BV及BV/TV均高于其余兩組(P0.05)。免疫組化測定POSTN及β-catenin的表達強度在DBM+MSCs-CTLA4組中顯著高于其余兩組,IOD分析結果同觀察一致(P0.05)。2.免疫細胞化學染色結果顯示MSCs及MSCs-CTLA4中的POSTN陽性染色均定位于胞質(zhì)中。Western blotting及Q-PCR結果顯示在免疫激活共培養(yǎng)條件下,MSCs中POSTN的表達相對普通培養(yǎng)條件來說顯著降低(P0.05),而MSCs-CTLA4組中POSTN的表達則保持在正常水平。3.ALP及茜素紅染色結果顯示,POSTN的刺激可以顯著提高MSCs及MSCs-CTLA4中兩者的染色程度,而Integrinαvβ3封閉組可見該效應被抑制。同時在免疫激活共培養(yǎng)后,POSTN上調(diào)ALP及鈣結節(jié)生成的效應僅在MSCs-CTLA4組中可見,而在MSCs組中未觀察到此現(xiàn)象。IOD分析結果與觀察結果一致(P0.05)。4.Western blotting結果顯示POSTN的刺激可上調(diào)MSCs組和MSCs-CTLA4組中低密度脂蛋白受體相關蛋白(lipoprotein-related protein,LRP)6的磷酸化水平,同時p-GSK-3β的水平也隨之增高,伴隨β-catenin和Runx2的表達上調(diào),而Integrinαvβ3抑制劑組則未見此效應發(fā)生。在免疫激活共培養(yǎng)后,該效應只在MSCs-CTLA4組中可見,而在MSCs組中未觀察到此現(xiàn)象。全文結論1.MSCs-CTLA4構建的TEB在小鼠股骨旁異位移植模型中能夠有效成骨,且Eph B4表達顯著高于其余組。體外免疫激活微環(huán)境可下調(diào)MSCs中Eph B4的表達水平,而CTLA4的存在能夠維持MSCs中EphB4的表達。同時EphB4可通過與Wnt信號通路發(fā)生間接交聯(lián)反應來促進MSCs的成骨分化。2.EphB4的激活可以上調(diào)MSCs中POSTN的表達水平。3.MSCs-CTLA4構建的TEB在兔橈骨缺損原位移植模型中成骨修復效果顯著,且移植區(qū)修復區(qū)POSTN的表達量顯著高于對照組。體外免疫激活微環(huán)境可下調(diào)MSCs中POSTN的表達水平,且能抑制POSTN對于MSCs的成骨誘導效應,而CTLA4的存在能夠逆轉(zhuǎn)該趨勢。4.POSTN可與Wnt信號通路發(fā)生直接交聯(lián)反應,通過激活Wnt/LRP6/GSK-3β/β-catenin通路來促進MSCs的成骨分化。
[Abstract]:Background: clinical, treatment of large bone defects has been a major problem faced by the Department of orthopedics, autologous mesenchymal stem cells (mesenchymal stem cells, MSCs) as seed cells in bone tissue engineering constructs (Tissue engineering bone, TEB) has a good effect in the treatment of such diseases. However, the acquisition of autologous MSCs is affected by individual differences in the patient and the time of culture in vitro, which can not meet the needs of clinical follow-up. Therefore, it is a hot topic in this field to explore whether allogeneic MSCs can be used as ideal seed cell of TEB. At present, the immunogenicity of allogeneic MSCs has not been conclusive. However, it has been reported that allograft MSCs still activates the host immune system and causes graft failure during transplantation. Based on this, we will study in the early stage of cytotoxic T lymphocyte antigen 4 immunoglobulin (cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4immuoglobulin, CTLA4-Ig) gene into MSCs, we find that it has in the allograft bone effect is good, but the specific mechanism is unknown. In recent years, the study found that hepatocyte receptor erythropoietin produced (Erythropoietin-producing hepatocyte receptors, Ephs) and its ligand (Eph protein receptor interacting with liver proteins, ephrin) plays an important role in bone tissue in the The new supersedes the old., regulation of EphB4/ephrin B2 axis is the key. The EphB4/ephrin B2 axis has bi-directional signal transduction, which regulates the osteogenesis of osteoblasts and the bone resorption of osteoclasts. The activation of this signal is essential for further differentiation and maturation of osteoblasts and their precursor cells in the bone reconstruction area. At the same time, the organization of microenvironment is also important for the regeneration and reconstruction of the tissue. The tissue microenvironment is mainly composed of extracellular matrix (ECM), and the interaction between cell and ECM can regulate cell proliferation, migration and differentiation. In bone tissue, Periostin (POSTN) has been proved to be involved in the constitution of ECM in bone tissue, and it is the key protein to exercise cell ECM interaction. It can mediate intracellular signal transduction between cells and promote the regeneration of bone tissue by combining integrin (Integrin). In conclusion, we speculate that activation of the immune system will seriously affect the regulation of EphB4/ephrin B2 axis in bone tissue, and destroy the biological signal transduction between POSTN and cells. The presence of CTLA4 can reverse this trend. This study through the use of modified CTLA4 MSCs to build TEB, using a different animal transplantation model to verify the bone repairing effect, on the other hand, the co culture system to verify its influence on the expression of EphB4 and POSTN in MSCs-CTLA4, in vitro by use of immune activation and reveal the relationship between EphB4 and POSTN, and finally explore the Eph B4 through the promotion of POSTN MSCs-CTLA4 into the mechanism of osteoblast differentiation, in order to provide theoretical basis for the further elucidation of the mechanisms of MSCs-CTLA4 in allograft bone effectively. The first part is the role of Eph B4 in CTLA4 modified MSCs ectopic osteogenesis. Methods: 1. density gradient centrifugation was used to separate MSCs, TEB was constructed by DBM double inoculation method, and TEB was placed in osteogenic induction medium for 14 days. The conventional culture medium was replaced before the mice were implanted, and the CTLA4 adenovirus vector was used to infect and construct the TEB expressing CTLA4. 2. the model of TEB heterotopic transplantation of the para femur in mice was established, and the ectopic osteogenesis was analyzed by Micro-CT. The tissue section of the transplanted region was prepared, the tissue morphology was observed by HE and Masson staining, and the expression of CTLA4 and Eph B4 was observed by immunohistochemical staining. 3. in vitro, peripheral blood mononuclear cell (PBMCs) was stimulated by phytohaemagglutinin (PHA) to establish immune activated microenvironment, then MSCs or MSCs-CTLA4 were placed in co culture, and an immune activated co culture system was established. 4.ELISA was used to determine the expression of IL-2 and IFN- gamma in the co culture system. The expression of Eph B4 in MSCs and MSCs-CTLA4 before and after immuno activation co culture was measured by Q-PCR and Western blotting. After 5.ephrinB2-FC activation of EphB4, the expression of related bone markers was measured by Q-PCR, immunofluorescence and special staining. 6., in order to explore the specific mechanism of EphB4 promoting MSCs osteogenic differentiation, we constructed Eph B4 overexpression and Si RNA vector as control group, and detected the expression of corresponding signal proteins after Eph B4 activation by Western blotting test. Results: 1. ordinary optical microscope showed that the inoculation of DBM cells visible the formation of MSCs membrane like structure and attached to the DBM scaffold; fluorescence microscope observation results show that the construction of MSCs-CTLA4 DBM cells showed green fluorescence, carrying CTLA4 gene of adenovirus infection TEB. 2. in the tissue sections of the TEB heterotopic transplantation area of the femur, the positive expression of CTLA4 was detected in the DBM+MSCs-CTLA4 group, while the rest of the groups were negative staining. The results of immunofluorescence staining showed that the expression of Eph B4 in the DBM+MSCs-CTLA4 group was significantly higher than that in the other groups. The results of HE, Masson staining and Micro-CT 3D reconstruction showed that compared with the other groups, the new bone tissue was visible in the DBM+MSCs-CTLA4 group. Correlation analysis of bone formation data showed that the DBM+MSCs-CTLA4 group was significantly higher in the new bone mass and bone volume ratio (BV/TV), trabecular bone mass (Tb.N) and small bone Liang Houdu (Tb.Th) than those in the other three groups, while in trabecular bone separation (Tb.Sp) was significantly lower than that in the other three groups (P0.05). 3. PBMCs in the inactivated state was dispersed in the medium, and when PHA was stimulated, the T lymphocyte blends in PBMCs and clustered together. The degree of aggregation of PBMCs in the MSCs-CTLA4 co culture group was significantly lower than that in the MSCs co culture group. The results of ELISA test showed that the expression level of IL-2 and IFN- y in the co culture group of MSCs-CTLA4 was significantly lower than that in the co culture group.
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R68

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6 嚴一杰;體外誘導人腎間質(zhì)成纖維細胞成骨分化的實驗研究[D];廣西醫(yī)科大學;2015年

7 高羽萱;直流微電場對種植體周骨髓間充質(zhì)干細胞遷移和成骨影響的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2015年

8 郭中豪;甲狀旁腺激素對大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化的影響[D];山西醫(yī)科大學;2015年

9 李慧垠;高脂環(huán)境下大鼠BMSCs成骨分化過程中Wnt通路相關因子的表達變化[D];山東大學;2015年

10 聶曉萌;MicroRNA靶向Id1對BMSCs成骨分化的影響[D];山東大學;2015年

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本文編號：1342155