發(fā)布時(shí)間：2017-12-25 18:21

  本文關(guān)鍵詞：女性O(shè)AB患者臨床癥狀和尿動(dòng)力學(xué)的分析及A型肉毒毒素膀胱注射治療女性難治性O(shè)AB　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景：2002年國際尿控協(xié)會(huì)(International Continence Society, ICS)將膀胱過度活動(dòng)癥(overactive bladder, OAB)定義為一種以尿急癥為特征的癥候群,常伴有尿頻和夜尿癥狀,可伴或不伴有急迫性尿失禁,未能找到尿路感染、代謝紊亂等病理性改變。Irwin等按2002年ICS定義對(duì)加拿大、德國、意大利、瑞典、英國五個(gè)國家≥18歲的人群進(jìn)行OAB流行病學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)女性O(shè)AB的患病率為12.8%,男性為10.8%。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國18歲及以上人群OAB的總體患病率為5.9%,患病率隨著年齡的增長逐步增高,在40歲及以上的人群達(dá)11.3%。OAB可對(duì)患者的生命質(zhì)量、社交活動(dòng)、職業(yè)發(fā)展等帶來負(fù)面影響,對(duì)生命質(zhì)量的影響大于糖尿病,增加了患者跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn),還可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁、焦慮等精神問題。OAB對(duì)女性患者的負(fù)面影響比男性患者更大,1/4的女性在一生中抱怨過尿頻、尿急、夜尿癥狀影響她們的生活,其中20% 30%是55歲以上的患者。有研究報(bào)道OAB在女性身體狀態(tài)、精神健康、感情狀況等方面造成的負(fù)面影響要重于糖尿病,影響女性的性生活,使其對(duì)婚姻的滿意度下降。此外,OAB加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)支出。2007年僅德國每年OAB花費(fèi)的費(fèi)用高達(dá)39.8億歐元；在美國2007年25歲以上成人OAB和相關(guān)的尿失禁的支出為659億美元,2015年估計(jì)達(dá)到762億美元,2020年估計(jì)達(dá)到826億美元。OAB是一個(gè)患病率高,對(duì)人類及社會(huì)危害性大的疾病。大量的研究集中在OAB流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)理、不同治療的效果及新的治療方法上。而且大多數(shù)研究都未能按不同性別來進(jìn)行,導(dǎo)致很多結(jié)果有較大差異。男、女性O(shè)AB患者癥狀特點(diǎn)不同,據(jù)報(bào)道男性O(shè)AB患者逼尿肌過度活動(dòng)(detrusor overactivity, DO)發(fā)生率高達(dá)69%,女性DO發(fā)生率為44%；急迫性尿失禁在女性O(shè)AB患者中發(fā)病率高達(dá)40%,在男性O(shè)AB患者中發(fā)病率為20%。為避免得到相差太大甚至矛盾的研究結(jié)果,也為了使研究結(jié)果更加接近臨床,已有研究者建議對(duì)OAB患者研究按性別分開進(jìn)行。流行病學(xué)調(diào)查對(duì)OAB的癥狀特點(diǎn)作了大量的研究及評(píng)估,但流行病學(xué)調(diào)查是基于大樣本的人群進(jìn)行的,無法對(duì)OAB做出準(zhǔn)確的診斷,所得出的數(shù)據(jù)對(duì)于臨床診療意義有限。因此,研究臨床確診的女性O(shè)AB患者的臨床癥狀特點(diǎn)很有必要,對(duì)于臨床參考價(jià)值更大。流行病學(xué)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長OAB患病率升高,但是隨著年齡的增大,OAB癥狀有沒有加重?干、濕性O(shè)AB臨床癥狀是否有區(qū)別?均有待進(jìn)一步研究。OAB發(fā)病機(jī)制尚不明確,有研究者指出膀胱感覺敏感及DO可能與OAB的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。尿動(dòng)力學(xué)檢查是目前唯一能夠檢測(cè)膀胱感覺及是否合并DO的方法。有研究者認(rèn)為尿動(dòng)力學(xué)檢查是對(duì)OAB癥狀的客觀描述,可以體現(xiàn)及還原患者的OAB癥狀,幫助臨床醫(yī)生客觀了解患者的膀胱感覺、最大膀胱測(cè)壓容量及有無合并DO,協(xié)助臨床醫(yī)生制定治療方案,避免不必要的手術(shù)及治療,減輕病患的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究女性O(shè)AB患者尿動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),有助于臨床醫(yī)生對(duì)于OAB癥狀嚴(yán)重程度的了解,更好的診斷和治療。干、濕性O(shè)AB尿動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),以及有無DO的女性O(shè)AB患者臨床癥狀及尿動(dòng)力學(xué)是否有區(qū)別,目前尚有爭(zhēng)議,需要更多的研究。由于OAB發(fā)病機(jī)制不清楚,病因不明確,治療方法雖多,但難以治愈。目前治療原則主要是減輕癥狀、改善患者的生命質(zhì)量。治療方法包括行為療法、口服藥物治療、骶神經(jīng)調(diào)節(jié)、手術(shù)治療等。美國泌尿外科協(xié)會(huì)(American Urological Association, AUA)推薦行為療法需與口服藥物聯(lián)合使用(C級(jí)推薦)�？诜幬镌诰徑獍Y狀的同時(shí),也常帶來不良反應(yīng),這些不良反應(yīng)和藥物療效欠佳是導(dǎo)致患者停藥的主要原因。骶神經(jīng)調(diào)節(jié)已被證實(shí)有效,但具有侵襲性大,更加費(fèi)時(shí),昂貴,以及不便于普遍開展的缺點(diǎn)。手術(shù)治療主要是膀胱擴(kuò)大成形術(shù),因手術(shù)創(chuàng)傷大,不可逆,目前僅適用于嚴(yán)重低順應(yīng)性膀胱,膀胱容量小,危害上尿路功能患者。A型肉毒毒素(Onabotulinum toxin A,Onabot A)逼尿肌注射是一種相對(duì)有效、創(chuàng)傷小、安全的治療方法。Chapple等報(bào)道了一個(gè)大型、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究,研究對(duì)象為3日內(nèi)急迫性尿失禁次數(shù)超過3次,每日排尿次數(shù)超過8次,且對(duì)抗膽堿能藥物無效的OAB患者,分別采用100U的Onabot A逼尿肌注射及安慰劑對(duì)照治療,Onabot A組277例,安慰劑組271例,12周后Onabot A組尿失禁次數(shù)較安慰劑組減少,OAB癥狀較安慰劑組改善,生命質(zhì)量明顯提高,且未見嚴(yán)重副反應(yīng)。作者認(rèn)為100U的Onabot A逼尿肌注射能明顯改善OAB患者癥狀,提高患者生命質(zhì)量,且該藥物治療安全,耐受性好。但是,Onabot A注射的部位、劑量以及作用持續(xù)的時(shí)間均需進(jìn)一步的研究。目前的研究,尚無有效的證據(jù)證明Onabot A在膀胱的哪個(gè)部位注射能取得最佳的治療效果。Schurch等認(rèn)為Onabot A的注射部位應(yīng)該避開三角區(qū),因?yàn)槿菂^(qū)注射可能會(huì)導(dǎo)致膀胱輸尿管反流。而也有研究者認(rèn)為膀胱三角區(qū)注射不會(huì)引起膀胱輸尿管反流,膀胱大部分的感覺神經(jīng)末梢和傳入神經(jīng)在三角區(qū),三角區(qū)注射對(duì)于緩解尿頻、尿急的癥狀更有效果。目的：基于上述原因,本研究通過前瞻性研究,分析臨床確診的女性O(shè)AB患者的臨床癥狀及尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo),比較不同年齡、有無急迫性尿失禁、有無DO的女性O(shè)AB患者臨床癥狀及尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的區(qū)別。為臨床選擇不同治療方案提供參考和依據(jù)。并對(duì)于常規(guī)治療無效的女性難治性O(shè)AB患者采用Onabot A膀胱內(nèi)逼尿肌及逼尿肌加三角區(qū)注射的治療方法,比較這兩種注射方法的有效性及安全性,為治療女性難治性O(shè)AB提供一個(gè)有效的、安全的新方法。研究方法：1、本研究為前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性,年齡≥18歲：②有尿急癥狀,伴或不伴急迫性尿失禁(Urgency Urinary Incontience, UUI)、尿頻、夜尿增多癥狀；③病程超過3個(gè)月；④神經(jīng)系統(tǒng)體檢、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)檢查正常,泌尿系B超檢查未見異常；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有泌尿系結(jié)石患者、②活動(dòng)期尿路感染患者、③結(jié)核患者、④腫瘤及糖尿病患者；⑤壓力性尿失禁(Stress Urinary Incontinence. SUI)或以SUI為主的混合性尿失禁患者；⑥神經(jīng)源性膀胱患者；⑦妊娠期婦女；⑧近2月內(nèi)接受過針對(duì)OAB癥狀治療：如行為療法、口服M受體阻滯劑治療；⑨研究者認(rèn)為不適合參與本試驗(yàn)者。收集患者年齡、病程、既往病史等一般資料,指導(dǎo)記錄3天排尿日記,行OABSS(overactive bladder syndrome score, OABSS)及QOL(quality of life index, QOL)評(píng)分；分析患者年齡、病程、臨床癥狀。并以40歲年齡分界,對(duì)不同年齡組女性O(shè)AB患者臨床癥狀及OABSS、QOL評(píng)分比較；按患者有無UUI分組,對(duì)兩組患者臨床癥狀及OABSS、QOL評(píng)分比較。2、對(duì)上述女性O(shè)AB患者使用Andromeda尿動(dòng)力儀行尿動(dòng)力學(xué)檢查,記錄最大自由尿流率(maximum flow rate, Qmax)、排尿量(Voided volume, Vv)、剩余尿量(postvoid residual, PVR)、有無DO、初始尿意容量(volume at first desire, VFD)、急迫尿意容量(volume at urgent desire, VUD)、最大膀胱測(cè)壓容量(maximal cystometric capacity, MCC)。分析患者尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)特點(diǎn),并以40歲年齡分界,比較不同年齡組女性O(shè)AB患者尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；按患者有無UUI分組,比較兩組患者尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；根據(jù)患者有無DO分組,比較兩組患者的臨床癥狀及尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)特點(diǎn)。3、選擇在研究者醫(yī)院就診的女性難治性O(shè)AB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②有尿急癥狀,伴或不伴UUI、尿頻、夜尿增多癥狀；③病程超過3個(gè)月；④口服藥物及其他常規(guī)治療效果不滿意或不能忍受其副作用者；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①24小時(shí)排尿次數(shù)8次：②尿流率15ml/s或者殘余尿量50ml,或者膀胱出口梗阻者；③伴有泌尿系結(jié)石、感染、結(jié)核或腫瘤者：④SUI或以SUI為主的混合性尿失禁患者；⑤神經(jīng)源性膀胱患者；⑥妊娠、哺乳期或擬于近期懷孕的婦女；⑦近2月內(nèi)接受過M受體拮抗劑治療者；⑧對(duì)Onabot A過敏者；⑨胃潴留、重癥肌無力、嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎者；⑩正在服用抗凝藥物及有出血性疾病者；11同時(shí)參與其他藥物試驗(yàn)者;12研究者認(rèn)為不適合參與本試驗(yàn)者。按1：1的比例制定隨機(jī)數(shù)表,按治療順序分配隨機(jī)號(hào),將入選病人隨機(jī)分入單獨(dú)逼尿肌注射組(A組)以及逼尿肌加三角區(qū)注射組(B組)。行連續(xù)硬膜外麻醉,取Onabot A100u,溶于生理鹽水30mL,A組注射入膀胱頂部、后壁、兩側(cè)壁的逼尿肌(膀胱三角區(qū)除外),共注射30針,每針1ml；B組注射入膀胱頂部,后壁,兩側(cè)壁的逼尿肌及三角區(qū),其中三角區(qū)注射10針,每針lml,其余20針均勻分布于膀胱頂部、后壁、兩側(cè)壁的逼尿肌。注射部位避開雙側(cè)輸尿管開口約0.5cm,盡可能均勻分布于膀胱各壁。分別在治療前,治療后1個(gè)月、3個(gè)月記錄排尿日記：算出平均每日排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)、尿失禁次數(shù)、平均每次排尿量。行OABSS評(píng)分及QOL評(píng)分,并行尿動(dòng)力學(xué)檢查評(píng)估,記錄剩余尿量、初始尿意時(shí)膀胱容量、有無DO及最大膀胱測(cè)壓容量。4、采用Excel軟件輸入統(tǒng)計(jì)結(jié)果,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),方差不等或計(jì)數(shù)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn),P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A型肉毒毒素注射后數(shù)據(jù)根據(jù)數(shù)據(jù)類型不同采用方差分析,以P0.05為差異有顯著性,P0.01為差異極顯著。結(jié)果：1、臨床癥狀分析從2012年12月～2014年12月共入選109例女性O(shè)AB患者,其中40歲75例,≥40歲34例。平均每日排尿≤7次4例(3.7%),8-14次41例(37.6%),≥15次64例(58.7%)；平均每日尿急次數(shù)≤1次7例(6.4%),2-4次41例(37.6%),≥5次61例(56%)；87.2%(95/109)的患者有夜尿癥狀,53.2%(58/109)的患者夜尿≥3次；21.1%(23/109)的患者有UUI癥狀；OABSS評(píng)分為4-15分,平均8.92±2.42分,其中0-5分9例(8.3%),6-11分87例(79.8%),12分以上13例(11.9%)；QOL評(píng)分4-6分,平均5.29±0.74分,其中0-4分18例(16.5%),5分41例(37.6%),6分50例(45.9%)。按年齡分組,比較患者各年齡組臨床癥狀及OABSS、QOL評(píng)分的區(qū)別：≥40歲組UUI發(fā)生率明顯高于40歲組(40% vs12.16%,P=0.001)；≥40歲組OABSS評(píng)分明顯高于40歲組(9.83±2.83 vs8.49±2.08,P=0.006)。根據(jù)患者有無UUl分組比較,有UUI組年齡明顯大于無UUI組(48.52±17.04 vs 35.59±11.02,P=0.002)；有UUI組OABSS評(píng)分高于無UUI組(11.83±2.23 vs 8.14±1.8,P0.001)；有UUI組QOL評(píng)分高于無UUI組(5.70±0.64vs5.19±0.73,P=0.003)。2、尿動(dòng)力學(xué)分析從2012年12月～2014年12月共入選109例女性O(shè)AB患者,Qmax 3～40ml/s,平均Qmax13.05±6.54ml/s,其中Qmax≤15ml/s77例(70.6%),Qmax15～25ml/s26例(23.9%),Qmax≥25ml/s6例(5.5%)。Vv100～420ml,平均185.90±85.59 ml,其中≤150m150例(45.9%),150-250ml34例(31.2%),250ml25例(22.9%)；PVR0±-80ml,平均19.91±31.16ml。VFD17±230 ml,平均92.32±45.11ml。其中50m1 24例(22%),51～100m154例(49.5%),101ml 31例(28.4%)。VUD80～ 350ml,平均168.14±63.66ml,其中≤150m153例(48.6%),151～250m149例(45%),250m17例(6.4%)。MCC110-480ml,平均259.81±93.67ml。其中MCC≤200ml38例(34.9%),MCC201～300ml40例(36.7%),300ml 31例(28.4%)。無D097例(89%),有D012例(11%)。按年齡分為40歲組和≥40歲組,對(duì)兩組的上述指標(biāo)進(jìn)行比較：≥40歲組DO的發(fā)生率要高于40歲組(P0.001)。根據(jù)患者有無UUl分組,比較兩組患者的尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。有UUI組DO的發(fā)生顯著高于無UUI組(P0.001)。根據(jù)患者有無DO分組,比較兩組患者的臨床癥狀及尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。有DO組的年齡顯著大于無DO組(57.00±18.19 vs36.01±10.90,P=0.002)；有DO組的OABSS評(píng)分顯著高于無DO組(13.00±1.76 vs8.41±1.97,P0.001)；有DO組的QOL評(píng)分顯著高于無DO組(5.92±0.29 vs5.22±0.74,P0.001)；有DO組的Vv顯著少于無DO組(120.83±72.39 vs193.95±83.95,P=0.005)；有DO組的MCC顯著少于無DO組(170.17±78.16 vs266.91±93.35,P=0.001)。3、Onabot A的治療效果和安全性分析選擇2012年10月～2014年10月期間,在研究者醫(yī)院就診的女性難治性O(shè)AB患者共40例,其中A組20例,B組20例。A組和B組的年齡、病程、體重經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)表明方差齊,經(jīng)雙側(cè)t檢驗(yàn)表明無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；A、B兩組術(shù)前平均每日排尿次數(shù)、平均每次排尿量、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)、VFD、MCC、 OABSS評(píng)分、QOL評(píng)分經(jīng)方差分析,兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,證明兩組患者具有可比性。3.1 A組治療后1個(gè)月、3個(gè)月與治療前比較：平均每日排尿次數(shù)、平均每次排尿量、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)、VFD、MC、OABSS評(píng)分、QOL評(píng)分均有明顯改善,兩組間差異顯著(P0.05),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.2 B組治療后1個(gè)月、3個(gè)月與治療前比較：平均每日排尿次數(shù)、平均每次排尿量、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)、VFD、MCC、OABSS評(píng)分、QOL評(píng)分均有明顯改善,兩組間差異顯著(P0.05),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.3 A組和B組治療后同期相比：治療后1個(gè)月B組每日排尿次數(shù)減少程度優(yōu)于A組(41% vs 26.63%,P=0.007),治療3個(gè)月兩組平均每日排尿次數(shù)減少程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(38.86% vs 29.55%,P=0.160)；治療一個(gè)月、三個(gè)月后B組尿急次數(shù)減少程度優(yōu)于A組(82.59% vs 69.51%,P=0.037)、(85.72% vs 69.25%,P=0.001)；治療一個(gè)月、三個(gè)月后B組夜尿次數(shù)減少程度優(yōu)于A組(61.78% vs15.81%,P0.001)、(55.22% vs 21.67%,P=0.002)。治療一個(gè)月、三個(gè)月后B組平均每次尿量增加程度優(yōu)于A組(195.14% vs 75.84%,P=0.002)、(201.39% vs84.77%,P=0.002)；治療一個(gè)月、三個(gè)月后B組OABSS評(píng)分降低程度優(yōu)于A組(46.70% vs 21.59%,P0.001)、(45.95% vs 25.82%,P0.001)；治療一個(gè)月、三個(gè)月后B組QOL評(píng)分降低程度優(yōu)于A組(72.68% vs 48.20%,P0.001)、(75.92%vs 50.17%,P0.001)；治療一個(gè)月、三個(gè)月后兩組的VFD增加程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(113.39% vs 227.24%,P=0.125)、(177.19% vs 270.21%,P=0.476)。治療一個(gè)月后兩組的MCC增加程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(90.17% vs 169.21%,P0.05),治療三個(gè)月后兩組的MCC增加程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(102.48% vs 175.42%,P=0.056)。術(shù)后72小時(shí)拔除導(dǎo)尿管后A組2例、B組1例出現(xiàn)肉眼血尿,A組2例,B組3例出現(xiàn)排尿困難,無尿潴留。治療后1月及治療后3月復(fù)診,未訴有排尿困難、尿潴留等不良事件。結(jié)論：OAB嚴(yán)重影響了女性患者的生命質(zhì)量,隨著年齡的增大,OAB癥狀更加嚴(yán)重,DO的發(fā)生率更高,有DO的女性O(shè)AB患者癥狀更重,生命質(zhì)量更低。OnabotA膀胱逼尿肌及逼尿肌加三角區(qū)注射短期內(nèi)可以取得良好的效果,無明顯不良反應(yīng),逼尿肌加三角區(qū)注射療效更佳,不良反應(yīng)未見明顯增加,不會(huì)引起膀胱輸尿管反流,適合在臨床推廣使用。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R694.5
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本文編號(hào)：1333927