本文關(guān)鍵詞：D4Mil1e調(diào)控小鼠雌性配子成熟及早期胚胎發(fā)育的機(jī)理研究

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【摘要】：研究背景:隨著環(huán)境的惡化和生活節(jié)奏與方式的改變,世界范圍內(nèi)人類(lèi)生殖的能力下降早已成為國(guó)際社會(huì)共同關(guān)注的問(wèn)題,不孕不育癥已然成為世界醫(yī)學(xué)界亟待解決的重要難題。盡管人類(lèi)輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Technology,ART)為不孕不育癥患者帶來(lái)了福音,但諸如卵母細(xì)胞體外成熟率及受精率低、配子染色體異倍性高;胚胎發(fā)育潛能低下等問(wèn)題,仍是造成早期胚胎流產(chǎn)或后代出生缺陷的主要原因。在卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟過(guò)程中,染色體倍數(shù)減半是保證后代正常發(fā)育的關(guān)鍵因素之一。大量的研究表明,許多分子參與并調(diào)控了染色體和紡錘體動(dòng)力學(xué)過(guò)程,這些分子發(fā)揮正常功能離不開(kāi)物質(zhì)運(yùn)輸這一重要的細(xì)胞功能。驅(qū)動(dòng)蛋白是1985年發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)細(xì)胞內(nèi)單體分子馬達(dá),它能利用三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)水解所釋放的能量,驅(qū)動(dòng)自身及所攜帶的貨物分子沿微管進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。雖然大多數(shù)驅(qū)動(dòng)蛋白都具有相同的酶促反應(yīng)區(qū)域,但每一種驅(qū)動(dòng)蛋白都有自己獨(dú)特的亞細(xì)胞定位與功能。D4Mil1e也被稱(chēng)作驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員1B(kinesin family member 1B,KIF1B),它作為一種重要的微管依賴(lài)性順式分子馬達(dá),是驅(qū)動(dòng)蛋白超家族重要的成員之一。在體細(xì)胞中,它主要負(fù)責(zé)線(xiàn)粒體等膜性細(xì)胞器及突觸囊泡的胞內(nèi)運(yùn)輸;并且作為一個(gè)潛在的腫瘤抑制因子,通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡參與多種惡性腫瘤及其他疾病的發(fā)生。研究目的:本研究以小鼠卵母細(xì)胞為對(duì)象,使用體外成熟、體外受精、顯微注射、蛋白免疫印跡、免疫熒光染色及染色體鋪片等技術(shù),深入地研究了 D4Mil1e在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟過(guò)程中的精確表達(dá)、定位及其功能,以及它在受精后合子第一次有絲分裂時(shí)的作用。本論文系統(tǒng)全面地展示了卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟及早期胚胎發(fā)育過(guò)程中9個(gè)連續(xù)的時(shí)期內(nèi)D4Mil1e的精確定量及精細(xì)亞細(xì)胞定位情況,進(jìn)一步探索出在配子、胚胎多個(gè)重要時(shí)期內(nèi),D4Mil1e與紡錘體、染色體以及線(xiàn)粒體的相關(guān)作用及其機(jī)理。這不僅首次全面地闡明了 D4Mil1e對(duì)哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟及早期胚胎發(fā)育的調(diào)控機(jī)制,更為治療人類(lèi)不孕不育癥和改進(jìn)輔助生殖技術(shù)提供了有價(jià)值的理論基礎(chǔ)。研究方法:(1)本研究通過(guò)孕馬血清促性腺激素(pregnant mare serum gonadotropin,PMSG)聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrop,hCG)的超數(shù)排卵技術(shù)、體外受精技術(shù)(in vitro fertilization,IVF)獲得 GV 期(germinal vesicle)、生發(fā)泡破裂期(germinal vesicle breakdown,GVBD)、第一次減數(shù)分裂中期(metaphase Ⅰ,MI)、第一次減數(shù)分裂后-末期(anaphase Ⅰ/telophaseI,AI-TI)、第二次減數(shù)分裂中期(metaphase Ⅱ,MII)、第二次減數(shù)分裂后-末期(anaphase Ⅱ/telophase Ⅱ,AII-TII)、原核期(pronucleus,PN)、1細(xì)胞胚胎后期(Late 1-cell)、2細(xì)胞胚胎期(2-cell),這9個(gè)連續(xù)時(shí)期的卵母細(xì)胞及早期胚胎。通過(guò)蛋白免疫印跡(Western blotting)、免疫熒光染色(immunofluorescence)、激光共聚焦顯微鏡(laser scanning confocal microscope)掃描技術(shù),檢測(cè)D4Mil1e在卵母細(xì)胞成熟和早期胚胎發(fā)育各階段的精確定量和精細(xì)亞細(xì)胞定位。(2)在上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步使用紡錘體干擾藥物紫杉醇(taxol)和諾考達(dá)唑(nocodazole)分別處理MII期卵母細(xì)胞,通過(guò)免疫熒光染色、激光共聚焦顯微鏡掃描技術(shù)檢測(cè)微管破壞后D4Mil1e的定位情況。進(jìn)一步確證D4Mil1e與微管的關(guān)系。(3)在確定D4Mil1e與微管蛋白有相互作用的基礎(chǔ)上,采用特異性和穩(wěn)定性更強(qiáng)的嗎啉基寡核苷酸(Mopholino,MO)敲減方法,在GV期卵母細(xì)胞中以顯微注射的方式敲減D4Mil1e,抑制D4Mil1e的mRNA翻譯。通過(guò)Western blotting和免疫熒光染色技術(shù)檢測(cè)其敲減效率;統(tǒng)計(jì)GVBD率,在解除米力農(nóng)抑制4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)后分別統(tǒng)計(jì)第一極體(the first polar body,PB1)排放率;使用CellSens Standard軟件測(cè)量中期板厚度,分析解除米力農(nóng)抑制12小時(shí)、16小時(shí)后卵母細(xì)胞中紡錘體-染色體復(fù)合體(spindle-chromosome complex,SCC)動(dòng)力學(xué);使用染色體鋪片技術(shù)統(tǒng)計(jì)染色體異倍性。(4)更進(jìn)一步,為驗(yàn)證D4Mil1e在早期胚胎發(fā)育中的作用,使用特異性MO,在合子啟動(dòng)有絲分裂時(shí)的PN期以顯微注射的方式敲減D4Mil1e,通過(guò)Western blotting檢測(cè)其敲減效率;追蹤統(tǒng)計(jì)后續(xù)胚胎發(fā)育情況;通過(guò)免疫熒光染色技術(shù)分析胚胎發(fā)育質(zhì)量。(5)為了進(jìn)一步驗(yàn)證D4Mil1e在合子基因組激活前后(zygotic genome activation,ZGA)對(duì)胚胎發(fā)育的影響,我們使用沖胚技術(shù)獲取體內(nèi)發(fā)育的2-cell期胚胎,在合子基因組激活的2-cell胚胎階段,首次采用"同一胚胎不同卵裂球差異敲減技術(shù)",進(jìn)一步確證D4Mil1e對(duì)胚胎有絲分裂的影響。在兩個(gè)卵裂球中使用特異性MO以顯微注射的方式,分別注射Ctrl MO+Ctrl MO,CtrlMO+D4mil1e MO和D4mil1eMO+D4mil1e MO,通過(guò)免疫熒光染色技術(shù)檢測(cè)紡錘體的組裝和染色體的排列情況,分析胚胎發(fā)育質(zhì)量,追蹤統(tǒng)計(jì)后續(xù)胚胎發(fā)育情況。(6)在已經(jīng)獲得MO敲減數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,為進(jìn)一步確證D4Mil1e的功能,使用特異性D4Mil1e抗體,分別在GV及MII期卵母細(xì)胞中以顯微注射的方式,直接在蛋白水平抑制D4Mil1e的表達(dá)后,統(tǒng)計(jì)GVBD率,在解除米力農(nóng)抑制4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)后統(tǒng)計(jì)PB1的排放率;使用CellSens Standard軟件測(cè)量紡錘體尺寸并計(jì)算其長(zhǎng)寬比,使用染色體鋪片技術(shù)統(tǒng)計(jì)染色體異倍性;追蹤統(tǒng)計(jì)受精后各時(shí)期的胚胎發(fā)育情況。(7)在確證D4Mil1e的缺失導(dǎo)致小鼠卵母細(xì)胞和胚胎發(fā)育異常的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步對(duì)其可能發(fā)揮功能的下游機(jī)理進(jìn)行了探討。使用特異性MO,在GV期卵母細(xì)胞中敲減D4Mil1e以介導(dǎo)其功能失調(diào),通過(guò)免疫熒光染色技術(shù)和NIS Elements Viewer軟件檢測(cè)成熟卵母細(xì)胞在線(xiàn)粒體分布和總ATP水平上的變化。研究結(jié)果:(1)本研究首次全面系統(tǒng)的證明了 D4Mil1e的定量、定位與卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育進(jìn)程均具有很高的相關(guān)性。結(jié)果首次完整地展示了在卵母細(xì)胞(GV期、GVBD期、MI期、AI-TI期、MII期)和早期胚胎(AII-TII期、PN期、Late 1-cell期、2-cell期)連續(xù)的9個(gè)時(shí)期內(nèi),D4Mil1e的蛋白表達(dá)水平、趨勢(shì)及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)定位。western blotting結(jié)果顯示,在卵母細(xì)胞最重要的GV期到2-cell胚胎期中,D4Mil1e蛋白水平呈現(xiàn)間期低、中期高的表達(dá)趨勢(shì)。免疫熒光染色結(jié)果顯示,在減數(shù)分裂和第一次有絲分裂進(jìn)程中,D4Mil1e的積累顯示出動(dòng)態(tài)的定位模式。(2)本研究進(jìn)一步闡述D4Mil1e與微管動(dòng)力學(xué)之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示經(jīng)抑制微管解聚的藥物taxol處理后,大部分D4Mil1e與異常的紡錘體共定位,少部分彌散分布于胞質(zhì);經(jīng)促進(jìn)微管解聚的藥物nocodazole處理后,微管完全解聚,D4Mil1e隨之彌散分布于胞質(zhì)中。(3)本研究繼續(xù)揭示D4Mil1e生物學(xué)作用對(duì)卵母細(xì)胞成熟的影響及其機(jī)制。Western blotting結(jié)果顯示,在GV期卵母細(xì)胞中注射D4mil1e MO后,D4Mil1e的表達(dá)量下降了 81.8%(P0.01);免疫熒光染色結(jié)果顯示,D4Mil1e定位異常,證明該方法具有很高的敲減效率;雖然D4mil1e MO注射組卵母細(xì)胞的GVBD率不受影響;但在成熟過(guò)程中PB1的排放率顯著降低;卵母細(xì)胞成熟時(shí)中期板厚度增加了 2.2倍;紡錘體染色體復(fù)合體(spindle chromosome complexus,SCCs)出現(xiàn)成球期阻滯、紡錘體極形態(tài)改變、染色體錯(cuò)排的情況,且與對(duì)照組相比(成球期阻滯:3.5±1.2%,紡錘體極形態(tài)改變:9.8±1.0%,染色體錯(cuò)排6.3±1.7%),這些異常類(lèi)型的比例分別升高至15.5±2.6%、37.1±2.0%及26.7±2.6%(P0.01);培養(yǎng)至成熟后,染色體異倍性發(fā)生率較對(duì)照組相比增加了 14.4倍(control MO:2.9±1.8%,D4mil1eMO:44.6±5.2%,P10-5)。(4)本研究揭示了 D4Mil1e對(duì)合子發(fā)育有重要影響。Western blotting結(jié)果顯示,在PN期合子中用MO敲減D4Mil1e后,D4Mil1e的表達(dá)量下降了 74.1%(P0.001);與 control MO 注射組相比(2-cell期:94.8± 1.2%,4-cell期:81.3±7.1%,桑椹胚期:73.5±5.9%,囊胚期:57.0±7.2%),D4ml1eMO 注射組 2-cell 期、4-cell期、桑椹胚期(Morula)及囊胚期(Blastocyst)的胚胎發(fā)育率分別下降至85.6±3.6%,27.7±3.8%,19.5±2.5%及 5.7±4.4%(P0.05);免疫熒光染色結(jié)果顯示,在敲減D4Mil1e后,PN期合子啟動(dòng)第一次有絲分裂時(shí),紡錘體的組裝以及染色體的排布都發(fā)生了異常;桑椹胚期細(xì)胞數(shù)比對(duì)照組減少了 56.5%;囊胚質(zhì)量降低,不能形成正常的囊胚腔,胚胎發(fā)生碎片化及2-cell阻滯。(5)本研究進(jìn)一步通過(guò)首創(chuàng)的"同一胚胎不同卵裂球差異敲減技術(shù)",證明D4Mil1e對(duì)早期胚胎發(fā)育的具有調(diào)控作用。Western blotting結(jié)果顯示,在2-cell期胚胎中用MO敲減D4Mil1e后,在Ctrl MO+D4mil1e MO注射組中D4Mil1e的表達(dá)量下降了 61.8%(P0.001),在 D4mil1eMO+D4mil1eMO 注射組中D4Mil1e的表達(dá)量下降了 90.8%(P10-4),證明該方法所介導(dǎo)的敲減是高效的;Ctrl MO+D4mil1e MO注射組4-cell期、桑椹胚期及囊胚期的胚胎發(fā)育率分別下降至 44.5±2.5%,35.0±2.9%及 23.6± 1.2%(P10-4),D4mil1eMO+D4mil1e MO 注射組4-cell期、桑椹胚期及囊胚期的胚胎發(fā)育率分別下降至30.9 ± 3.2%,14.3 ± 2.7%及 8.7±0.4%(P10-5),與 Ctrl MO+Ctrl MO 注射組(4-cell 期:85.6±2.3%,桑椹胚期:77.1±1.8%,囊胚期:70.8±2.8%)相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;免疫熒光染色結(jié)果顯示,在Ctrl MO+D4mil1eMO注射組中,注射D4mil1e MO的卵裂球發(fā)生明顯的紡錘體異常和染色體錯(cuò)排;Ctrl MO+D4mil1e MO和D4mil1e MO+D4mil2e MO注射組桑椹胚期細(xì)胞數(shù)分別減少40.0%和57.2%;囊胚質(zhì)量隨卵裂球D4Mil1e敲減程度的加劇而顯著下降。(6)本研究利用抗體封閉技術(shù)進(jìn)一步證明D4Mil1e生物學(xué)功能對(duì)卵母細(xì)胞成熟及胚胎發(fā)育的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在GV期卵母細(xì)胞中,使用D4Mil1e特異性抗體在蛋白水平抑制D4Mil1e后,雖然不影響GVBD率,但卵母細(xì)胞成熟時(shí)PB1的排放率顯著下降;MI及MII期卵母細(xì)胞紡錘體長(zhǎng)寬比顯著下降;且SCCs出現(xiàn)成球期阻滯、紡錘體極形態(tài)改變、染色體錯(cuò)排的情況,與對(duì)照組相比(MI期卵母細(xì)胞成球期阻滯:4.0±0.8%,紡錘體極形態(tài)改變:10.0±1.2%,染色體錯(cuò)排7.7±0.9%;MII期卵母細(xì)胞成球期阻滯:2.9±1.0%,紡錘體極形態(tài)改變:8.7±2.0%,染色體錯(cuò)排5.8±1.5%),在MI期卵母細(xì)胞中這些異常類(lèi)型的比率分別升高至13.4± 1.4%,30.5± 1.3%及 25.6± 1.3%(P0.01),在 MII 期卵母細(xì)胞中這些異常類(lèi)型的比率分別升高至11.0± 1.3%,25.2±2.8%及21.4±2.2%(P0.01);培養(yǎng)至成熟后,染色體異倍性發(fā)生率較對(duì)照組相比增加了 6倍(IgG注射組:3.8±2.4%,D4Mil1e抗體注射組:26.6±1.3%,P0.01)。在MII期卵母細(xì)胞中使用抗體封閉技術(shù)后,與對(duì)照組相比(2-cell期:56.3±4.1%,4-cell期:34.6±5.1%,桑椹胚期:27.9±4.2%,囊胚期:18.9±4.5%),D4Mil1e抗體注射組卵母細(xì)胞受精后的2-cell期、4-cell期、桑椹胚期及囊胚期的胚胎發(fā)育率分別下降至47.4±2.4%,19.5± 1.8%,13.7± 1.1%及 7.3±2.5%(P0.05)。(7)本研究進(jìn)一步從能量代謝角度揭示D4Mil1e生物學(xué)功能對(duì)卵母細(xì)胞成熟的影響及其機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在GV期卵母細(xì)胞中用MO敲減D4Mil1e后,在M期卵母細(xì)胞中,胞質(zhì)中線(xiàn)粒體凝集現(xiàn)象消失,線(xiàn)粒體分布異常;MI期卵母細(xì)胞中總ATP水平下降至0.3±0.1,與對(duì)照組(1.0±0.1)相比下降了 72.0%(P10-3);MII期卵母細(xì)胞中總ATP水平下降至0.7±0.02,與對(duì)照組(1.0±0.1)相比下降了34.0%(P0.01)。結(jié)論:本論文首次證明:(1)D4Mil1e蛋白表達(dá)水平及其亞細(xì)胞定位與小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟及早期胚胎發(fā)育進(jìn)程高度相關(guān);(2)在卵母細(xì)胞及早期胚胎中干擾D4Mil1e的功能,會(huì)導(dǎo)致卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟失敗及后續(xù)胚胎發(fā)育受損;(3)在卵母細(xì)胞中干擾D4Mil1e的功能,會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體分布異常及ATP水平下降;(4)本研究首次系統(tǒng)全面的闡述了 D4Mil1e通過(guò)微管依賴(lài)機(jī)制在卵母細(xì)胞的紡錘體組裝及染色體中板集合過(guò)程中起重要作用。為配子發(fā)生的機(jī)理和臨床染色體異倍性疾病的發(fā)生提供了理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：內(nèi)蒙古大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R711.59

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1 記者 王丹;卵子主導(dǎo)早期胚胎發(fā)育觀念被顛覆[N];健康報(bào);2013年

2 記者 王丹 通訊員 仰東萍;人類(lèi)早期胚胎發(fā)育調(diào)控研究獲新突破[N];健康報(bào);2014年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李競(jìng)宇;豬受精及早期胚胎發(fā)育相關(guān)因子的篩選與功能解析[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

2 孔祥薇;D4Mil1e調(diào)控小鼠雌性配子成熟及早期胚胎發(fā)育的機(jī)理研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2017年

3 殷松娜;SHP-1在小鼠早期胚胎發(fā)育中的作用及其作用機(jī)制的研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2014年

4 畢曄;Wdr82蛋白在小鼠早期胚胎發(fā)育中的功能研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2009年

5 時(shí)永香;人為亞極端環(huán)境對(duì)蟾蜍類(lèi)動(dòng)物早期胚胎發(fā)育及種群命運(yùn)的影響[D];山東大學(xué);2005年

6 溫建勛;牛早期胚胎發(fā)育過(guò)程中差異表達(dá)基因及其作用的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2012年

7 李軍鋒;卵胞質(zhì)移植對(duì)兔早期胚胎發(fā)育的影響[D];西南農(nóng)業(yè)大學(xué);2004年

8 李擁軍;山羊早期胚胎發(fā)育基因表達(dá)的研究[D];甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué);2005年

9 鄭京鎬;全場(chǎng)OCT及其對(duì)小鼠早期胚胎發(fā)育的形態(tài)學(xué)研究[D];清華大學(xué);2013年

10 劉慧;轉(zhuǎn)錄因子TFⅡB對(duì)小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂及早期胚胎發(fā)育影響的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2011年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳楊林;不同體外培養(yǎng)條件對(duì)小鼠早期胚胎發(fā)育及外胚層多能干細(xì)胞建立的影響[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

2 劉東川;新基因GLUD2與早期胚胎發(fā)育的研究[D];南京大學(xué);2016年

3 何杰;牛早期胚胎發(fā)育中JPX影響XIST表達(dá)的研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2016年

4 徐嘉君;JARID2在牛早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的功能研究[D];吉林大學(xué);2016年

5 劉斌;小鼠早期胚胎發(fā)育過(guò)程中活性自由基生成機(jī)制初探[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2002年

6 林水賓;小鼠早期胚胎發(fā)育機(jī)理的蛋白組學(xué)研究[D];廈門(mén)大學(xué);2007年

7 錢(qián)紅娟;山羊早期胚胎發(fā)育的基因表達(dá)[D];揚(yáng)州大學(xué);2008年

8 易念;紅鯽（♀）×團(tuán)頭魴（♂）的受精細(xì)胞學(xué)和早期胚胎發(fā)育研究[D];湖南師范大學(xué);2006年

9 劉欣;cdx2基因?qū)εＴ缙谂咛グl(fā)育及相關(guān)基因表達(dá)的影響[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2013年

10 李威;小鼠早期胚胎發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞凋亡及凋亡基因表達(dá)的檢測(cè)[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2006年

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本文編號(hào)：1295673