本文關(guān)鍵詞：抑制自噬促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡增強(qiáng)高LET碳離子抑癌效應(yīng)的研究

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【摘要】：癌癥是常見(jiàn)多發(fā)病,目前已發(fā)現(xiàn)100余種癌癥,嚴(yán)重危害人類的生命與健康。癌癥具有維持增殖信號(hào)、逃避生長(zhǎng)抑制、抗細(xì)胞凋亡、無(wú)限復(fù)制、誘導(dǎo)血管生成、激活侵襲轉(zhuǎn)移、重新組織能量代謝和逃避免疫破壞等特征。自噬是通過(guò)雙層膜結(jié)構(gòu)包裹受損或過(guò)量的大分子物質(zhì)和細(xì)胞器,然后經(jīng)溶酶體水解酶降解,維持細(xì)胞正常物質(zhì)代謝和能量循環(huán)的復(fù)雜過(guò)程。自噬過(guò)程與人類健康和多種疾病有直接關(guān)聯(lián)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中質(zhì)量控制機(jī)制失常、超載和故障,造成未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)積累引發(fā)的應(yīng)激狀態(tài)。發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí),感受蛋白PERK、ATF6、IRE1被活化并啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)(UPR),通過(guò)促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的降解(ERAD)和抑制蛋白轉(zhuǎn)錄翻譯,恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能,在嚴(yán)重持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下,最終激活自噬和凋亡。與此同時(shí),自噬能有效清除不能被ERAD系統(tǒng)處理的未折疊蛋白,維持細(xì)胞的生理生化穩(wěn)態(tài)。碳離子能量主要沉積在射程末端,呈現(xiàn)出尖銳的布拉格峰,對(duì)周圍正常組織或器官的劑量沉積較小,具有較高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng),較低的氧增比,輻射敏感性對(duì)細(xì)胞周期和氧依賴性低等物理學(xué)和生物學(xué)特性,被譽(yù)為目前最為有效的放射治療射線之一。本論文中,利用小鼠肉瘤S180細(xì)胞系,經(jīng)高LET碳離子或X射線照射,結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn),進(jìn)行了抑制自噬促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡,增強(qiáng)電離輻射抑癌效應(yīng)的研究,得到了以下結(jié)果:1.證實(shí)電離輻射聯(lián)合氯喹(CQ)可抑制S180細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,減小移植瘤體積和重量,抑制移植瘤生長(zhǎng),引起移植瘤組織病理學(xué)變化。對(duì)于S180實(shí)體瘤,CQ 50 mg/kg/day的劑量單獨(dú)處理,對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用。2.電離輻射誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)IRE1/JNK/p-Bcl-2/Beclin-1通路誘導(dǎo)自噬,以緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的程度,維持腫瘤細(xì)胞增殖和移植瘤生長(zhǎng)。用CQ抑制自噬后,細(xì)胞內(nèi)未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白因不能被迅速有效的清除而不斷累積,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞和移植瘤的輻射敏感性。3.碳離子照射可誘導(dǎo)UPR通路的IRE1上調(diào)促凋亡蛋白CHOP表達(dá),說(shuō)明IRE1也參與凋亡信號(hào)通路調(diào)控,CHOP表達(dá)導(dǎo)致抗凋亡線粒體蛋白Bcl-2下調(diào)、促凋亡蛋白Bax表達(dá)上調(diào),與之相比,X射線照射對(duì)CHOP表達(dá)沒(méi)有影響,這可能是碳離子相對(duì)于X射線在腫瘤抑制中更有優(yōu)勢(shì)的原因之一。4.單次碳離子照射對(duì)腫瘤的殺傷效應(yīng)是急性反應(yīng),在照后的15天內(nèi),殺傷作用已逐漸減弱甚至消失,而照射聯(lián)合CQ一次給藥組的細(xì)胞凋亡率仍顯著高于對(duì)照組,碳離子照射聯(lián)合CQ連續(xù)給藥組的細(xì)胞凋亡率顯著高于碳離子照射聯(lián)合CQ一次給藥組,說(shuō)明碳離子照射聯(lián)合CQ連續(xù)給藥是一種更有效的抑癌方式。綜上所述,本研究首次表明,用CQ抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的自噬,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制移植瘤生長(zhǎng),增加腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性,增強(qiáng)碳離子束的抑癌效應(yīng)。因此,本研究結(jié)果能為優(yōu)化腫瘤的重離子治療方案、提高治療療效,提供新的依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院近代物理研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5

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