膠質瘤微血管形態(tài)和周細胞覆蓋表型的診療意義與機制研究
本文關鍵詞:膠質瘤微血管形態(tài)和周細胞覆蓋表型的診療意義與機制研究
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【摘要】:膠質瘤是中樞神經系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤。其中,膠質母細胞瘤是惡性程度最高的膠質瘤,多數(shù)患者生存期僅為約15-18個月。目前,膠質母細胞瘤的治療方法主要包括手術加放療、化療。這些治療手段雖有一定效果,但多數(shù)患者生存時間仍受限。因此,尋找新的預測患者治療反應的指標以及提出新的治療策略對于提高膠質瘤治療效果非常必要。血管新生是惡性腫瘤的重要特征。我們課題組前期研究發(fā)現(xiàn),不同腫瘤、同種腫瘤不同個體及不同演進階段,微血管形態(tài)、密度、管壁完整性、分子表型等特征存在顯著異質性,并將其定義為“腫瘤微血管構筑表型異質性(T-MAPH)”。膠質瘤中新生血管豐富,且存在形態(tài)、管壁完整性等異常的血管。因此,發(fā)掘膠質瘤微血管構筑表型異質性特征,了解其臨床病理學意義以及其發(fā)生機制,對于深化人們對腫瘤血管新生的認識、提出新的膠質瘤診治策略可能具有重要意義。本課題研究中,我們首先基于定量病理學的方法,使用微血管分形維數(shù)和周細胞覆蓋率對膠質瘤微血管的形態(tài)和管壁周細胞覆蓋情況進行分析,闡明其在患者臨床預后和治療反應預測中的意義。然后,我們從腫瘤代謝和腫瘤干細胞可塑性角度,研究了膠質瘤微血管形態(tài)構筑異質性和周細胞覆蓋異質性的相關發(fā)生機制。主要結論如下:1.我們提出微血管分形維數(shù)的計算方法,發(fā)現(xiàn)微血管分形維數(shù)可表征膠質瘤微血管形態(tài)構筑復雜程度。結合患者臨床病理資料,發(fā)現(xiàn)高微血管分形維數(shù)提示膠質母細胞瘤患者的良好預后和對化療的良好反應。2.膠質母細胞瘤存在代謝異質性,并可能和微血管形態(tài)異質性緊密相關。我們發(fā)現(xiàn)膠質母細胞瘤中糖酵解水平和微血管分形維數(shù)呈負相關。生物信息學分析發(fā)現(xiàn)糖酵解基因綜合表達水平提示膠質母細胞瘤患者不良預后。糖酵解基因GALM、ENO1、GAPDH、HK3、LDHA等在IDH1突變型膠質母細胞瘤中表達下調。3.微血管周細胞覆蓋率可預測膠質母細胞瘤患者預后以及對化療的反應。周細胞覆蓋率越高,患者預后越差,對化療的反應性亦差。4.瘦素-瘦素受體途徑促進膠質瘤干細胞向周細胞分化。阻斷該途徑可降低膠質瘤干細胞小鼠原位移植瘤中微血管周細胞覆蓋率。綜上所述,微血管分形維數(shù)和周細胞覆蓋率是膠質瘤微血管構筑表型異質性的有效定量指標,其水平可指導膠質母細胞瘤患者臨床預后和對化療的反應。機制上,我們初步揭示了腫瘤糖酵解代謝與血管異質性的聯(lián)系,探討了膠質瘤干細胞“可塑性”調控微血管構筑表型異質性的分子機制。以上研究成果提示,微血管構筑表型異質性具有重要的輔助指導膠質母細胞瘤患者臨床預后和治療的意義。逆轉腫瘤糖酵解代謝狀態(tài)進而使腫瘤代謝“正;,以及靶向腫瘤干細胞來源的血管周細胞有望改變異常的微血管構筑表型,提升膠質瘤治療效果。
【學位授予單位】:第三軍醫(yī)大學
【學位級別】:博士
【學位授予年份】:2017
【分類號】:R739.4
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,本文編號:1291671
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