本文關(guān)鍵詞：代償期和失代償期肝硬化病人的腸道菌群研究

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【摘要】：肝硬化是一種慢性疾病,在疾病發(fā)生早期,肝硬化患者和健康人的肝功能無(wú)顯著差異或者差異較小。伴隨著靜脈曲張,肝性腦病,腹水等并發(fā)癥的產(chǎn)生,病情轉(zhuǎn)入肝硬化失代償期,最終導(dǎo)致終末期肝病。研究表明,肝臟的病變和腸道菌群變化密切相關(guān)。腸道菌群的紊亂和移位,會(huì)刺激炎癥因子和炎癥的發(fā)生,繼而誘發(fā)肝性腦病,敗血癥等并發(fā)癥。同時(shí),肝硬化患者膽汁酸的分泌以及進(jìn)入小腸的膽汁都會(huì)減少,繼而影響腸道菌群的組成。既往的研究發(fā)現(xiàn),肝硬化病人和健康人的腸道菌群組成明顯不同,患者的腸桿菌科,韋榮球菌科等明顯增加,毛螺菌科細(xì)菌比例明顯下降,而且大部分的病原菌源自上消化道。同時(shí)發(fā)現(xiàn)腸道菌群中氨氣合成功能基因表達(dá)較高,又會(huì)加重肝臟代謝的負(fù)擔(dān),進(jìn)一步增加病情。為理解腸道菌群在肝硬化發(fā)病進(jìn)程中的作用,本研究擬用腸道菌群全基因組測(cè)序數(shù)據(jù),對(duì)肝硬化的發(fā)病進(jìn)程和腸道菌群的關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究。方法本研究以健康對(duì)照(H),失代償肝硬化(decLC),代償期肝硬化(cLC)為研究對(duì)象,利用腸道菌群全基因組測(cè)序解析菌群的組成和功能基因組成,以尋找和疾病進(jìn)程(健康代償期肝硬化失代償期肝硬化)相關(guān)的菌群及功能基因,以探討肝功能代償和腸道菌群的關(guān)聯(lián)。并對(duì)同一批人群進(jìn)行了生存隨訪,把患者分為死亡組(Death)和生存組(A1ive),以尋找和死亡因素相關(guān)的菌群。同時(shí)我們使用了新的算法以計(jì)算菌群的物種組合和功能基因組成,同時(shí)利用模擬數(shù)據(jù)和真實(shí)測(cè)序的數(shù)據(jù),以測(cè)試新算法的效能。這部分內(nèi)容被單獨(dú)列為第二部分。結(jié)果和討論和CLC相比,deCLC患者腸道菌群的物種多樣性下降。CLC患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和健康人更接近。33個(gè)菌種及63種功能基因,和疾病進(jìn)程正相關(guān);10個(gè)菌種及123種功能基因,和疾病進(jìn)程負(fù)相關(guān),而這些菌可以聚在2個(gè)網(wǎng)絡(luò)中。氨基酸合成路徑(ko01230,Biosynthesis of amino acids),甲烷代謝(ko00680,Methane metabolism),轉(zhuǎn)運(yùn) RNA 的合成(ko00970,Aminoacyl-tRNA biosynthesis),和疾病進(jìn)程負(fù)相關(guān).氨代謝路徑(ko00910,Nitrogen metabolism)和疾病進(jìn)程正相關(guān)。另外一些重要的益生菌,如 Akkermanisa muciniphila 和 Bifidobacterium longum,在CLC和健康對(duì)照中沒(méi)有差異。腸道菌群在肝硬化早期開(kāi)始失衡,且失衡狀態(tài)和疾病進(jìn)程相關(guān)。Death患者和Alive患者在菌群總體上看沒(méi)有差異,但Death組的菌群多樣性顯著下降,一些重要的益生菌和產(chǎn)丁酸鹽菌,如Bifidobacteriumlongum,Oscillibacter valericgenes,Ruminococcus obeum,這 3 個(gè)菌種也和疾病進(jìn)程顯著相關(guān)。用隨機(jī)森林模型和疾病進(jìn)程相關(guān)的43個(gè)菌。構(gòu)建肝硬化的診斷模型,通過(guò)模型可以計(jì)算出疾病概率(POD),POD和疾病進(jìn)程顯著相關(guān)。獨(dú)立樣品驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),POD可以用來(lái)診斷CLC和H(0.7925),以及deCLC和H(0.8679準(zhǔn)確率)。該模型對(duì)CLC和deCLC也有一定的區(qū)別能力(AUC=0.6474)。但POD對(duì)Alive和Death無(wú)區(qū)別能力。開(kāi)發(fā)出了multiple best local alignments(MBLA)進(jìn)行功能基因注釋,模擬數(shù)據(jù)準(zhǔn)確率可從25.61%提到92.15%。另外開(kāi)發(fā)出uniCo(Unique Coefficient)構(gòu)建菌群的物種組成和基因組成,對(duì)一個(gè)真實(shí)的混合菌群數(shù)據(jù)集進(jìn)行測(cè)試后,其相關(guān)度可從0.57提高到0.809(Pearson相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn))。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R575.2

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 魏媛媛;胡立芬;李家斌;;腸道菌群在肝硬化發(fā)病機(jī)制中的作用[J];國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志;2016年02期

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本文編號(hào)：1285453