本文關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥（cblC型）和四氫生物蝶呤缺乏癥患兒的隨訪研究

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【摘要】：第一部分甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥(cblC型)患兒的隨訪研究目的:甲基丙二酸血癥(MMA)是一種影響異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、胸腺嘧啶和奇數(shù)鏈脂肪酸分解代謝的常染色體隱性遺傳病,是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)缺陷或其輔酶腺苷鈷胺素缺陷導(dǎo)致的。細胞內(nèi)鈷胺素代謝缺陷分為9個亞型(cblA-G,J和X)。以cblC型最為常見,其編碼基因是MMACHC,定位于1p34.1。MMA的發(fā)病率約為1:48,000到1:250,000�，F(xiàn)在擴展的新生兒疾病篩查已經(jīng)包括了MMA。隨著新生兒疾病篩查的普及,改善患兒的預(yù)后成為可能。我院對MMA的新生兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查開始于2011年5月。本研究的主要目的是通過新生兒疾病篩查評估2011年5月-2014年5月本地甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥的發(fā)病率并總結(jié)經(jīng)早期治療cblC型患兒的臨床表現(xiàn)、生化特征、突變分析、治療方案和隨訪信息。方法:自2011年5月-2014年5月,在我院共有35,291名新生兒(包括包括正常新生兒、高危兒、早產(chǎn)兒或低出生體重兒)接受MMA的篩查。利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測干燥血片中的丙酰肉堿(C3)、C3/乙酰肉堿C2和蛋氨酸的水平。超過截斷值的,原血片復(fù)查一次,如仍超出參考范圍的即召回復(fù)查,復(fù)查后對于顯著超出截斷值且有明確甲基丙二酸血癥提示的,確定為篩查陽性病例,進一步做確診試驗。為明確診斷,可疑病例須經(jīng)氣相色譜-質(zhì)譜檢測尿中的有機酸水平。此外,還要檢測總的血漿同型半胱氨酸水平、葉酸、維生素B12以排除營養(yǎng)性甲基丙二酸血癥。每一例確診患兒均進行DNA序列分析,取外周血用酚-氯仿法提取基因組DNA,PCR擴增MMACHC進行基因診斷。確診后采用四種藥物聯(lián)合治療,即羥鈷胺素(1mg,每周2次,肌注)、左旋肉堿(50-100mg/kg/d,口服)、甜菜堿(500-1000mg/d,口服)和亞葉酸鈣(10-30mg/d,口服)。在治療期間,定期監(jiān)測患兒的MMA、C3、總血漿同型半胱氨酸、蛋氨酸水平和智力發(fā)育水平。對于4歲以內(nèi)的患兒,采用Gesell兒童發(fā)育量表對患兒發(fā)育商進行評估。結(jié)果:1、通過新生兒篩查在35,291名新生兒中確診了 9例甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥患兒,發(fā)病率約為1:3920。2、9例患兒均表現(xiàn)為C3升高(5 μmol/L)、C3/C2升高(0.2)及蛋氨酸正�；蚪档�。此外,患兒尿中甲基丙二酸和血漿總半胱氨酸水平也升高。因此,他們最終確診為甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥。3、9例患兒均為cblC型。為明確是否為cblC型進行MMACHC基因測序,其中,經(jīng)基因突變分析9名患兒均發(fā)現(xiàn)了 MM4CHC突變,共檢測出7種突變,即:c.609GA、c.455-457delCCC、c.394CT、c.445_446insA、c.658_660delAAG、c.452AG 和IVS1+1GA。最常見的突變是c.609GA,其次為c.658_660delAAG。2名患兒為同源突變,分別是 c.445_446insA/c.445_446insA 和 c.609GA/c.609GA。經(jīng) Mutationtaster軟件生物學(xué)信息學(xué)分析,這些突變均為致病突變。4、明確診斷后其中6名患兒進行肌注維生素B12等治療,2名患兒未接受治療,1名患兒出生38天后死于感染引起的代謝性酸中毒。其余患者均存活。5、隨訪生化結(jié)果:治療后5名患兒生化指標(biāo)明顯改善,表現(xiàn)為尿的甲基丙二酸和血漿總同型半胱氨酸水平降低同時伴有蛋氨酸的升高。6、臨床表現(xiàn)與發(fā)育評估:經(jīng)治療后雖然生化指標(biāo)有改善,但患兒的臨床表現(xiàn)差異較大。該5名患兒均有發(fā)育延遲并表現(xiàn)出各種神經(jīng)損害,例1臨床表現(xiàn)為肌張力降低、喂養(yǎng)困難及輕度發(fā)育落后,核磁共振顯示胼胝體變薄,9個月大時發(fā)育商低于75。例2表現(xiàn)為輕度肌張力降低及輕度智力和語言發(fā)育落后,其在2歲5個月時發(fā)育商低于75。例3患兒由于個人原因轉(zhuǎn)院,因此無法獲知該患兒的治療方案以及其臨床表現(xiàn)及發(fā)育商值。例4表現(xiàn)為較差的精細動作技巧、智力低下、語言發(fā)育落后及視神經(jīng)萎縮(右眼失明),核磁共振顯示其肼胝體變薄,在2歲3個月時發(fā)育商低于75。例5表現(xiàn)為輕度肌張力降低和智力低下,在2歲半時發(fā)育商值較低。例6表現(xiàn)為輕度智力低下及中度語言發(fā)育落后,在1歲11月時發(fā)育商值低于75。例8未接受任何治療,表現(xiàn)為肌張力降低、昏睡、發(fā)育停滯及嚴(yán)重的智力低下,在8個月時發(fā)育商值明顯低于75。例9也未接受治療,但此患兒未表現(xiàn)出明顯的發(fā)育落后,在1歲1個月時其發(fā)育商接近正常水平。結(jié)論:1、本研究我們總結(jié)了通過新生兒篩查診斷的患兒的臨床表現(xiàn)、生化參數(shù)、基因突變分析、治療及隨訪數(shù)據(jù)。根據(jù)這些數(shù)據(jù),本地MMA的發(fā)病率約為1:3920。美國紐約州通過新生兒篩查評估MMA的發(fā)病率約為1:100,000。MMA在意大利的發(fā)病率約為1:115,000,德國約為1:169,000,北京和上海約為1:26,000,臺灣約為1:85,000,浙江約為1:64708。相比較而言,本地cblC型的發(fā)病率要明顯高于其他地區(qū)。2、本研究中,9 例患兒發(fā)現(xiàn)了 7 種突變,即:c.609GA、c.455-457delCCC、c.394CT、c.445__446insA、c.658_660delAAG、c.452AG 和 IVS1+1GA,其中 c.455-457delCCC和IVS1+1GA是新突變,其余的5種突變均已有報道。c.609GA的突變頻率最高(66.75%),其次為c.658__660delAAG(44.4%)。我們的結(jié)果和以前類似的研究結(jié)果相一致3、我們的研究明確了早期接受治療的患兒神經(jīng)發(fā)育表型,通過早期的治療和干預(yù)改善了患兒的預(yù)后,不過長期療效并不令人滿意。雖然此研究的病例過少,但對明確影響cblC型甲基丙二酸血癥患兒預(yù)后的基因型-表型關(guān)系是有一定價值的。4、本研究中患者的數(shù)量過少還不能完全確定基因型-表型的相關(guān)性。為了進一步明確基因型-表型的相關(guān)性,應(yīng)進行大的多中心研究。對于不同突變導(dǎo)致臨床差異的進一步研究將有助于了解cblC型疾病的發(fā)病機制,而且明確MM4CHC突變對蛋白結(jié)構(gòu)和細胞功能的影響也是有必要的。第二部分四氫生物蝶f$缺乏癥患兒的隨訪研究目的:高苯丙氨酸血癥是常見的常染色體隱性遺傳病,主要是有苯丙氨酸輕化酶或BH4合成或再循環(huán)所需的酶缺乏導(dǎo)致。其中,苯丙氨酸羥化酶缺乏最為常見。苯丙氨酸輕化酶缺乏癥主要通過限制苯丙氨酸的攝入治療,早期的飲食限制可有效預(yù)防苯丙氨酸輕化酶缺乏引起的發(fā)育落后。引起高苯丙氨酸血癥少見的原因是苯丙氨酸羥化酶的輔酶(BH4)的缺乏,BH4缺乏導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)合成的減少,所以BH4缺乏的患者只限制飲食來治療仍會表現(xiàn)出進行性的神經(jīng)損害,因此,BH4缺乏患者應(yīng)盡快從高苯丙氨酸血癥患者中鑒別出來。BH4缺乏可通過BH4和神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺和5羥色胺)的聯(lián)合使用來進行治療。很多國家已經(jīng)開展了高苯丙氨酸血癥的新生兒篩查。在中國,1981年上海首先開展了高苯丙氨酸血癥的新生兒篩查,1990年開始進行BH4缺乏的篩查。本省自2004年開始進行BH4缺乏癥的鑒別診斷,本研究就是以自2004-2012年以來我院進行鑒別診斷和治療的BH4缺乏患者為研究對象,觀察患兒的臨床表現(xiàn),治療后癥狀的改善情況,并對確診患兒進行基因檢測、突變分析,定期監(jiān)測患兒的血苯丙氨酸濃度,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,以及智力發(fā)育評估,并對長期隨訪的患兒的病例進行總結(jié),并期望降低BH4患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害,大大提高BH4患兒的預(yù)后,達到保證其健康成長的目的。方法:應(yīng)用高效液相色普法技術(shù)對通過新生兒篩查診斷的396例高苯丙氨酸血癥患者檢測尿中的新蝶呤和生物蝶呤,并進一步做了BH4負荷試驗,部分病人進行了基因檢測。采用三種藥物聯(lián)合治療,即BH4(2-10 mg·kg/d),左旋多巴(5-10 mg/kg/d)和5-羥色胺(3-5 mg/kg/d)。定期監(jiān)測血中苯丙氨酸濃度、體格發(fā)育、智力發(fā)育水平及臨床表現(xiàn)。對于4歲以內(nèi)的患兒,采用Gesell兒童發(fā)育量表對患兒發(fā)育商進行檢測。對于4歲以上的患兒,采用Wechsler兒童智力發(fā)育量表對IQ進行檢測。結(jié)果:1、2004年到2012年期間共診斷了40例BH4D患者,都符合PTPS缺乏癥。2、這些患者診斷時年齡從20天到41個月,PTPS基因突變分析檢測出7種突變:P87S、K91R、T106M、D96N、N52S、S21R和L127F。3、大多數(shù)患者接受了BH4、左旋多巴和5-輕色胺的治療。19例患者按時隨訪,其中9例患者(7例早期診斷和2例晚期診斷)發(fā)育正常,10例患者(8例早期診斷和2例)表現(xiàn)為發(fā)育延遲。結(jié)論:1、通過新生兒篩查出的所有的高苯丙氨酸血癥患者都應(yīng)進行BH4鑒別診斷。早期的診斷和及時的治療對患兒的預(yù)后是有利的。2、本研究提示新生兒期如能做到早期篩查、早期鑒別診斷BH4缺乏癥,以后BH4缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育損害發(fā)生率將會逐漸減少。3、通過本研究促使政府和大眾關(guān)注罕見病和孤兒藥,促進罕見病患兒醫(yī)療保障制度的健全。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R722.1

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