發(fā)布時間：2017-12-12 14:12

  本文關鍵詞：靶向腫瘤相關重要蛋白—蛋白相互作用的先導化合物發(fā)現(xiàn)及機制研究

  更多相關文章： 蛋白-蛋白相互作用 虛擬篩選 小分子 Menin-MLL LC3-LIR

【摘要】：生物體內大部分生物學功能的實現(xiàn)都基于蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interactions,PPIs)過程。然而,由于PPIs的特殊性和作用網絡的復雜性,尋找PPIs的小分子治療藥物非常具有挑戰(zhàn)性。本論文第一章概括地介紹了蛋白-蛋白相互作用的特點和分類、可靶性預測,并舉例說明了幾種常見蛋白-蛋白相互作用類型的小分子藥物發(fā)現(xiàn)的研究策略。最后對靶向PPIs小分子藥物發(fā)現(xiàn)工作進行了小結和展望。破壞Menin與MLL融合蛋白的相互作被認為可以成為治療MLL白血病的新策略,也可能會為其他疾病治療提供新方向。在論文第二章中,我們使用分子對接和3D-QSAR藥效團模型的方法開展靶向Menin-MLL相互作用的小分子抑制劑虛擬篩選工作。經過一系列實驗驗證,發(fā)現(xiàn)了以DCZ_M123為代表的新型骨架的Menin-MLL抑制劑能夠結合到Menin蛋白上破壞Menin-MLL的相互作用(IC_(50)=4.71±0.12μM)。結合模式分析認為其能同時占據(jù)MBM1和MBM2兩個疏水性口袋,而現(xiàn)有報道的抑制劑都是只能占據(jù)其中的MBM1口袋。論文第三章,我們從化合物成藥性出發(fā),運用骨架躍遷的方法對已上市藥物進行虛擬篩選,發(fā)現(xiàn)藥物洛哌丁胺具有弱的破壞Menin-MLL相互作用的能力(IC_(50)=69±3μM)。經過一系列化學結構改造探索,獲得了活性提高近百倍的抑制劑。通過實驗我們證明了以DC_YM21(IC_(50)=0.83±0.13μM)為代表的洛哌丁胺類骨架化合物能夠結合到Menin蛋白的MBM1口袋,在胞外和胞內水平均可以破壞Menin-MLL的相互作用。抑制劑在經典的MLL白血病細胞上表現(xiàn)出了很好的靶向效應,其可以選擇性抑制MLL白血病細胞的增殖、引起周期阻滯、誘導細胞分化以及下調MLL融合蛋白靶基因的轉錄。該工作首次報道了洛哌丁胺對Menin-MLL相互作用的抑制活性,成功地將其骨架進行了重新利用。同時,從洛哌丁胺骨架出發(fā)獲得的活性化合物是新型的Menin-MLL抑制劑,拓展了Menin-MLL抑制劑的化學空間。細胞自噬與人類壽命以及多種疾病的發(fā)生發(fā)展關系密切。小分子自噬調節(jié)劑被越來越多的運用于疾病的治療研究。LC3蛋白家族與細胞內的眾多蛋白通過LIR(LC3 interaction region)區(qū)域相互作用影響細胞自噬。在論文第四章中,我們引入蛋白-蛋白相互作用的研究方法,發(fā)展了靶性LC3-LIR相互作用界面的全新機制的小分子自噬調節(jié)劑。實驗證明該小分子化合物能結合在LC3B蛋白與LIR序列相互作用的一個疏水性口袋,破壞LC3B-LIR相互作用。化合物作用于細胞能夠影響細胞自噬過程。該工作首次提出LC3-LIR相互作用界面作為自噬研究的靶標,并發(fā)現(xiàn)了破壞LC3-LIR相互作用的全新機制的自噬調節(jié)劑。
【學位授予單位】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R91

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