本文關(guān)鍵詞：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤微血管形成機(jī)制及其靶向診療的MRI實(shí)驗(yàn)研究

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【摘要】：背景和目的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma,GBM)是腦內(nèi)最常見的惡性腫瘤,治療效果不佳,預(yù)后差。GBM血管極為豐富,抗血管生成治療主要用于復(fù)發(fā)性GBM,也有研究用于首次確診GBM的治療,能夠短期有效,使腫瘤停止生長(zhǎng)或縮小,延長(zhǎng)部分病人生存時(shí)間。但是,往往在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)腫瘤失去對(duì)藥物的反應(yīng)而繼續(xù)生長(zhǎng),且惡性程度增大。此時(shí)腫瘤的血管特征主要為管腔增大、不規(guī)則、內(nèi)含多層分隔和多管腔,符合腎小球樣微血管的形態(tài)特征。最近研究發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)一部分干細(xì)胞樣膠質(zhì)瘤細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞,參與腫瘤血管壁的形成,此血管形成方式被認(rèn)為是目前抗血管生成治療失敗的原因之一。另一方面,相對(duì)于經(jīng)典出芽血管,結(jié)構(gòu)功能高度異常的腎小球樣微血管形成與GBM患者無(wú)進(jìn)展和總生存期顯示出更強(qiáng)的負(fù)相關(guān),抗血管生成治療失敗、復(fù)發(fā)多見于以腎小球樣微血管為特征的GBM。前期研究發(fā)現(xiàn),組織因子(Tissue factor,TF)在腫瘤內(nèi)表達(dá)分布區(qū)域與腎小球樣微血管分布區(qū)域一致。因此,我們認(rèn)為TF可能在GBM腎小球樣微血管形成起重要作用。以上發(fā)現(xiàn)將為抗血管生成治療抵抗的機(jī)制研究提供新思路。因此,尋找針對(duì)抗血管生成治療的新方法和相應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)成為當(dāng)今研究的重點(diǎn)。為驗(yàn)證上述假設(shè),本實(shí)驗(yàn)將從GBM腫瘤微血管內(nèi)皮構(gòu)成和分子調(diào)控作用到特殊的腎小球樣微血管結(jié)構(gòu)的形成進(jìn)行系列研究,從腫瘤血管形成的微觀層面到宏觀層面進(jìn)一步揭示GBM腫瘤微血管形成機(jī)制。第一部分,以GBM臨床標(biāo)本、大鼠C6原位膠質(zhì)瘤組織以及膠質(zhì)瘤細(xì)胞為研究模型,明確GBM腫瘤血管內(nèi)皮構(gòu)成及其MRI示蹤研究。第二部分,以56例GBM患者為研究對(duì)象,并以裸鼠U87原位膠質(zhì)瘤組織及膠質(zhì)瘤細(xì)胞為研究模型,探討GBM腎小球樣微血管形成機(jī)制及其與MRI相關(guān)性研究。第三部分,針對(duì)以上GBM腫瘤微血管形成機(jī)制,對(duì)其進(jìn)行靶向標(biāo)記與治療,并用MRI評(píng)價(jià)。本研究將為GBM有效抗血管生成治療靶點(diǎn)篩選、靶向治療、病程演變監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。材料和方法本研究由細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)三部分組成。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以U87人源性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、C6大鼠源性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系和培養(yǎng)的大鼠脾臟來(lái)源的EPCs為研究對(duì)象。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用裸鼠和SD大鼠原位腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型。臨床實(shí)驗(yàn)以原發(fā)GBM患者為研究對(duì)象。一、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤血管內(nèi)皮構(gòu)成及其MRI示蹤研究1.臨床GBM腫瘤標(biāo)本、C6膠質(zhì)瘤原位模型腫瘤組織冰凍切片,CD34、CD31、v WF免疫熒光染色檢測(cè)腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞CD34、CD31、v WF與GFP共同表達(dá)情況。2.將攜帶GFP的表達(dá)慢病毒質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞,并檢測(cè)轉(zhuǎn)染率。3.體外低氧環(huán)境培養(yǎng)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞,CD34、CD31、v WF免疫熒光染色檢測(cè)腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞CD34、CD31、v WF與GFP共同表達(dá)情況。4.用DAPT、sunitinib和常氧環(huán)境刺激腫瘤細(xì)胞,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)刺激對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化率的影響,體外成血管檢測(cè)刺激對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮細(xì)胞功能影響。5.免疫蛋白印跡檢測(cè)腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織內(nèi)HIF-1α、Notch 1、Flk1和p-Flk1蛋白表達(dá)情況。6.密度梯度離心法從SD大鼠脾臟組織中獲取單個(gè)核細(xì)胞,每隔3天換一次培養(yǎng)基,根據(jù)在培養(yǎng)過程中細(xì)胞形態(tài)學(xué)、雙吞實(shí)驗(yàn)、體外成血管實(shí)驗(yàn)鑒定貼壁細(xì)胞是否為EPCs。7.用USPIO標(biāo)記EPCs,經(jīng)尾靜脈注射入荷瘤鼠體內(nèi),用MRI T2加權(quán)成像、T2 map、SWI觀察EPCs在腫瘤內(nèi)數(shù)量、分布和與血管的關(guān)系。8.普魯士藍(lán)染色觀察標(biāo)記的EPCs在瘤內(nèi)的分布情況,流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估歸巢至膠質(zhì)瘤中的外源性EPCs的含量。二、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腎小球樣微血管形成及其與MRI相關(guān)性研究1.納入56例GBM患者,收集患者腫瘤組織石蠟切片,CD34、GFAP免疫組化染色檢測(cè)GBM組織內(nèi)部分腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞CD34、GFAP共同表達(dá)情況,以及腫瘤微血管密度、面積、管徑情況。TF、VEGF、HB-EGF免疫組化染色檢測(cè)GBM組織TF、VEGF、HB-EGF蛋白表達(dá)情況。2.用免疫蛋白印跡和免疫熒光染色檢測(cè)TF在U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)和分布。3.用RNA干擾敲減U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)TF的表達(dá)并檢測(cè)敲減效率。4.建立裸鼠原位GBM模型,免疫組化檢測(cè)瘤內(nèi)TF表達(dá)區(qū)域與GBM抗血管生成治療抵抗后形成的血管分布區(qū)域的相關(guān)性。5.腫瘤細(xì)胞相關(guān)實(shí)驗(yàn)分四組:對(duì)照組、TF9-10H10(TF抑制劑)干預(yù)組、空病毒組、TF敲減組,MTT法檢測(cè)TF對(duì)U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖能力的影響,劃痕實(shí)驗(yàn)和transwell檢測(cè)TF對(duì)U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移能力的影響,流式分析TF對(duì)U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的影響。6.收集內(nèi)皮細(xì)胞條件培養(yǎng)基(Conditioned medium,CM),包括U87-CM、EV-CM和TF sh RNA-CM三組。用條件培養(yǎng)基刺激內(nèi)皮細(xì)胞,檢測(cè)各組CM(TF含量不同)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、侵襲、體外成血管以及PAR2、HB-EGF蛋白表達(dá)的影響。7.納入的GBM患者術(shù)前行常規(guī)MRI、MRI灌注成像(包括DCE-MRI和VSI-MRI)檢測(cè)。8.GBM患者M(jìn)RI表現(xiàn)、DCE-MRI和VSI-MRI相關(guān)參數(shù)值和GBM組織內(nèi)TF表達(dá)、微血管形成情況的相關(guān)性分析。三、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤微血管靶向標(biāo)記與治療及MRI評(píng)價(jià)1.免疫熒光染色和透射電鏡觀察外源性EPCs是否整合至含有腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化的腫瘤血管。2.免疫蛋白印跡檢測(cè)腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織內(nèi)HIF-1α、Notch 1、Flk1和p-Flk1蛋白表達(dá)情況。3.移植EPCs荷瘤鼠分兩組:對(duì)照組、BBG干預(yù)組。MRI檢測(cè)兩組腫瘤大小、血供、標(biāo)記的EPCs歸巢至腫瘤的分布和數(shù)量,免疫熒光檢測(cè)調(diào)控P2X7受體對(duì)EPCs整合至含腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化血管的影響。4.TF實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型分四組:對(duì)照組、空病毒組、TF敲減組、貝伐單抗干預(yù)組,建立裸鼠原位GBM模型。5.采用Kaplan-Meier分析法對(duì)四組動(dòng)物模型進(jìn)行生存分析,并檢測(cè)各組是否存在顯著性差異。6.MRI常規(guī)掃描監(jiān)測(cè)各組動(dòng)物模型在不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤體積和侵襲情況的變化;MRI灌注掃描監(jiān)測(cè)腫瘤血流灌注情況的變化。7.HE染色觀察各組動(dòng)物模型腫瘤侵襲情況。CD34免疫組化染色檢測(cè)各組GBM組織微血管密度、面積、管徑情況。8.免疫組化染色和免疫蛋白印跡檢測(cè)各組動(dòng)物模型腫瘤組織內(nèi)TF、VEGF、HB-EGF蛋白表達(dá)情況。結(jié)果一、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤血管內(nèi)皮構(gòu)成及其MRI示蹤研究1.GBM腫瘤微血管腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化及其調(diào)節(jié)通過膠質(zhì)瘤組織免疫組化及免疫熒光染色,發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)部分微血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物,還表達(dá)腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物,此種內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。同時(shí),體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞能轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮細(xì)胞,并具有內(nèi)皮細(xì)胞的功能。通過腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞的免疫蛋白印跡發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)分化率高的腫瘤/轉(zhuǎn)分化誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞HIF-1α、Notch 1、Flk1和p-Flk1表達(dá)量明顯高于轉(zhuǎn)分化率低的腫瘤/對(duì)照組。用DAPT、sunitinib和常氧環(huán)境干預(yù)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化率明顯降低。2.外源性EPCs歸巢整合至腫瘤血管與MRI活體示蹤通過MRI T2加權(quán)成像(T2WI)、T2 map示蹤和定量標(biāo)記USPIO的外源性EPCs歸巢至腫瘤,早期分布于腫瘤邊緣,后逐漸分布于整個(gè)腫瘤。磁敏感加權(quán)成像顯示標(biāo)記的EPCs歸巢至腫瘤血管。普魯士藍(lán)染色、免疫熒光染色及流式細(xì)胞術(shù)分析證實(shí)了MRI的發(fā)現(xiàn),外源性EPCs可歸巢整合至腫瘤血管,參與腫瘤血管內(nèi)皮構(gòu)成。二、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腎小球樣微血管形成及其與MRI相關(guān)性研究1.GBM腎小球樣微血管與腫瘤內(nèi)TF表達(dá)的關(guān)系和臨床意義通過對(duì)56例GBM患者腫瘤組織免疫組化染色發(fā)現(xiàn)GBM腫瘤組織內(nèi)TF表達(dá)量與腫瘤惡性程度成明顯正相關(guān)。TF表達(dá)區(qū)域與腎小球樣微血管分布區(qū)域相似,VEGF表達(dá)區(qū)域與血管芽生的分布區(qū)域相似。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)TF表達(dá)與腎小球樣微血管面積呈明顯正相關(guān),而VEGF表達(dá)與血管芽生的微血管密度呈明顯正相關(guān)。2.TF介導(dǎo)的GBM腎小球樣微血管形成的分子特征通過腫瘤組織的免疫組化和免疫蛋白印跡發(fā)現(xiàn)抑制TF表達(dá)可降低PAR2和HB-EGF的表達(dá)。條件培養(yǎng)基刺激內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)TF可通過獨(dú)立于VEGF的PAR2/HB-EGF信號(hào)通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、成血管能力。另一方面,通過體內(nèi)MRI、病理分析和體外細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TF可通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的侵襲能力來(lái)調(diào)節(jié)腎小球樣微血管的形成。3.MRI活體評(píng)估GBM患者腫瘤內(nèi)TF表達(dá)及腎小球樣微血管腫瘤內(nèi)分布情況通過對(duì)GBM患者術(shù)前行MRI解剖和功能成像與患者腫瘤組織內(nèi)TF表達(dá)和微血管含量關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)TF表達(dá)水平高的GBM,Ktrans map顯示腫瘤區(qū)域的血管通透性高,VSI map顯示腫瘤血管管徑較大,高通透性、大管徑血管符合腎小球樣微血管的特征。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Ktrans熱點(diǎn)值和VSI熱點(diǎn)值與GBM腫瘤組織內(nèi)TF表達(dá)含量成明顯的正相關(guān)。因此,MRI灌注成像的Ktrans熱點(diǎn)值和VSI熱點(diǎn)值可作為評(píng)估GBM患者腫瘤內(nèi)TF表達(dá)和腎小球樣微血管含量及分布的影像學(xué)標(biāo)記物。三、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤微血管靶向標(biāo)記與治療及MRI評(píng)價(jià)1.膠質(zhì)母細(xì)胞微血管腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的靶向診療載體及其調(diào)控通過免疫熒光染色和透射電鏡顯示外源性EPCs歸巢整合至含有腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化的血管。并且,腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化率和HIF-1α、Notch 1、Flk1和p-Flk1表達(dá)水平在EPCs移植組/EPCs條件培養(yǎng)基干預(yù)組與對(duì)照組無(wú)顯著差異。因此,EPCs可作為靶向載體,攜帶藥物靶向治療腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化。通過MRI T2WI、T2 map發(fā)現(xiàn)BBG(P2X7受體抑制劑)可抑制EPCs歸巢至腫瘤,普魯士藍(lán)染色及流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)了MRI的發(fā)現(xiàn)。磁敏感加權(quán)成像、免疫熒光染色和透射電鏡顯示BBG降低歸巢整合至含有腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化血管的EPCs數(shù)量。因此,通過P2X7受體調(diào)控外源性EPCs整合至含有腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化的血管,以提高靶向示蹤及治療的效率。2.靶向抑制組織因子治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腎小球樣微血管形成及其MRI評(píng)價(jià)通過MRI T2WI顯示TF敲減組的腫瘤體積和腫瘤侵襲面積明顯減低,DCE-MRI灌注成像顯示TF敲減組的腫瘤Ktrans值明顯降低,SWI成像顯示TF敲減組的腫瘤內(nèi)低信號(hào)明顯減少,以腫瘤周邊較為明顯。同時(shí),免疫組化分析發(fā)現(xiàn)TF敲減組的腫瘤內(nèi)微血管密度、面積、管徑較對(duì)照組均顯著降低,減低瘤內(nèi)腎小球樣血管形成。貝伐單抗組的腫瘤內(nèi)微血管密度較對(duì)照組均顯著降低,但微血管面積未見明顯變化,管徑增大,減低經(jīng)典的血管芽生的形成。因此,靶向抑制TF在GBM腫瘤內(nèi)的表達(dá)可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)和腎小球樣微血管形成,并延長(zhǎng)荷瘤鼠的生存時(shí)間。結(jié)論1.本實(shí)驗(yàn)揭示GBM腫瘤微血管形成可能涉及的兩種機(jī)制:1)GBM腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化參與腫瘤微血管內(nèi)皮構(gòu)成;2)TF通過調(diào)控獨(dú)立于VEGF的PAR2/HB-EGF信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及增加腫瘤細(xì)胞的侵襲能力,從而促進(jìn)腎小球樣微血管形成。2.外源性USPIO標(biāo)記的EPCs可作為GBM微血管腫瘤細(xì)胞-內(nèi)皮轉(zhuǎn)分化的MRI靶向診療載體,P2X7受體調(diào)控可提高其靶向示蹤及治療的效率。3.靶向抑制TF治療GBM能有效抑制腎小球樣微血管形成,延長(zhǎng)荷瘤鼠生存時(shí)間,同時(shí)MRI能有效的評(píng)價(jià)靶向抑制TF的治療效果。Ktrans熱點(diǎn)值和VSI熱點(diǎn)值可作為活體評(píng)估腫瘤內(nèi)TF表達(dá)和腎小球樣微血管含量及分布的MRI影像學(xué)標(biāo)記。這將為GBM抗血管生成新型治療靶點(diǎn)篩選、病程演變監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估等提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R739.41;R445.2

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10 賀虎;李明武;牛朝詩(shī);;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞以促進(jìn)腫瘤血管生成[A];2011中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 匡遠(yuǎn)深;治療首次術(shù)后腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 放化療同步優(yōu)于單純放療[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

2 吳劍鵬;南方醫(yī)院牽手多家醫(yī)院聯(lián)合開展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

3 煒聞;Avastin獲準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

4 谷文;FDA批準(zhǔn)Avastin 用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

5 王小龍;一種化合物可引發(fā)癌細(xì)胞“自爆”[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

6 ;腰椎間盤髓核退變的MRI表現(xiàn)與病理學(xué)的相關(guān)性研究[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年

7 孫行之邋(編譯);抵御腫瘤,疫苗將成為利器[N];第一財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào);2008年

8 Tracy Staton 編譯 石軍;羅氏公開數(shù)據(jù)證“有效”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

9 姜恒;我國(guó)醫(yī)用永磁MRI磁體開發(fā)獲重大突破[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

10 王迪;MRI“揪”出更多乳腺癌病例[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳曉;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤微血管形成機(jī)制及其靶向診療的MRI實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 岳琪;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的預(yù)后作用及分化機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 陳鑫;CKS2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及其對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響和機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

4 呂磊;阿西替尼對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及其腫瘤干細(xì)胞治療作用的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

5 周濟(jì);NTS/NTR1信號(hào)對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞自我更新及侵襲能力的影響及機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

6 李紅偉;KAP調(diào)節(jié)ROCK2和Cdk2在RNA激活的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲途徑[D];鄭州大學(xué);2014年

7 劉永良;沉默STAT5b的表達(dá)對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞增殖抑制及其機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

8 紀(jì)祥軍;Nrf2在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管生成中的作用研究[D];南京大學(xué);2013年

9 阮健;MicroRNA-181c對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

10 姚軼群;RPS15A通過AKT調(diào)控細(xì)胞周期促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、遷移的體內(nèi)和體外研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李功杰;原發(fā)性肝癌腫瘤微血管形態(tài)特征與其生物學(xué)特性關(guān)系的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2002年

2 邱獻(xiàn)新;Notch通路血管配體DLL4和Jagged1與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周水腫及預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 林國(guó)詩(shī);pSTAT3-VEGF信號(hào)通路與新診斷幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤周水腫及預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 韓曉;miR-584對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲和遷移能力的影響[D];山東大學(xué);2015年

5 張X;貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效性安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

6 陳加貝;GBM個(gè)體化手術(shù)切除及分子標(biāo)記物與磁共振影像的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 歐陽(yáng)佳;毛蕊異黃酮通過調(diào)控TGF-β介導(dǎo)的間質(zhì)化改變抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遷徙和侵襲[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

8 王兵;Mda-9/Syntenin在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移過程中的作用及分子機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

9 顧佳瑤;白藜蘆醇對(duì)大鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用及其與STAT3信號(hào)通路的關(guān)系[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

10 劉婷婷;AQP4在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)展中的作用[D];安徽大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1280419