本文關鍵詞：I-BAR家族蛋白在癌細胞信號通路中的作用機制研究

  更多相關文章： I-BAR MIM IRTKS 腫瘤轉(zhuǎn)移 SDF-1/CXCR4信號通路

【摘要】：I-BAR(Inverse Bin-Amphiphysin-Rvs)家族蛋白是參與細胞膜結(jié)構(gòu)變化以及多種生理、病理過程的膜蛋白。腫瘤轉(zhuǎn)移缺失基因Mising in Metastasis 1(縮寫:MIM或MTSS1)在多種癌細胞中具有異常表達,多年來被認為是一種抑癌基因,其編碼的MIM蛋白屬于I-BAR家族。MIM在造血細胞中具有很高的表達水平,通過MIM基因敲除(MIM-/-)的小鼠模型,本文首先揭示了MIM基因的缺失對小鼠骨髓細胞遷徙以及歸巢行為的影響。MIM-/-骨髓細胞表現(xiàn)出了更強的SDF-1(基質(zhì)細胞衍生因子)趨化作用、更高的Rac,CDC42和p38MAP激酶激活水平、更低的CXCR4內(nèi)吞效率;以上變化導致MIM-/-骨髓細胞具有更高的骨髓歸巢效率,并且有賴于p38的磷酸化。更進一步,本研究建立了穩(wěn)定表達MIM蛋白的HeLa細胞模型并進行了深入的機制研究,結(jié)果表明:在SDF-1的刺激下,MIM蛋白通過結(jié)合E3泛素連接酶AIP4而和CXCR4形成復合物,上調(diào)了 CXCR4的泛素化水平以及降解效率,促進了受體內(nèi)吞,降低了細胞表面的CXCR4數(shù)量、從而抑制了細胞對于SDF-1的應激反應。更重要的是,在CXCR4胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的過程中,MIM蛋白以其促進膜結(jié)構(gòu)形變的性質(zhì)和促進受體泛素化的功能,將Rab7以及ESCRT復合物聯(lián)系在了一起,最終促進了多囊泡體(MVB)的生物合成和受體至溶酶體的轉(zhuǎn)運。和MIM蛋白相反,另一種I-BAR家族蛋白IRTKS,又被稱為"胰島素受體酪氨酸激酶底物(Insulin receptor tyrosine kinase substrate)",則顯著促進了細胞趨向于血清的遷移,并伴隨著更高的Erk1/2、p38MAP激酶、Rac和CDC42激活水平。最后,本文揭示了 IRTKS促進細胞遷移的機制,即通過其C-端的SH3結(jié)構(gòu)域上調(diào)了 p38激酶的磷酸化,進而促進了細胞遷移。本文首次發(fā)現(xiàn)SH3結(jié)構(gòu)域是IRTKS區(qū)別于MIM對細胞遷移產(chǎn)生不同影響的根源�？偨Y(jié)起來,MIM,IRTKS和CXCR4均為在腫瘤細胞中異常表達的生物分子,本文揭示了 MIM蛋白調(diào)節(jié)受體泛素化、內(nèi)吞、分類轉(zhuǎn)運、降解的機理,以及兩種I-BAR蛋白對腫瘤細胞遷移產(chǎn)生不同影響的機制,為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移臨床研究提供了更豐富的信息。
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R73-3

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