本文關鍵詞：腫瘤抑制因子OTUD1的功能鑒定和分子機制研究

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【摘要】：腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥病人死亡的主要原因。為了深入研究腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制,我們以裸鼠腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)物的信號為讀出值,建立了體內(nèi)轉(zhuǎn)移模型,我們通過篩選去泛素化酶的shRNA文庫發(fā)現(xiàn)了 OTUD1這一新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子。OTUD1基因敲減的腫瘤細胞有間充質(zhì)細胞的特性。進一步的研究表明,OTUD1直接去除TGF-β信號通路的抑制因子SMAD7的泛素化,并阻止它的降解。OTUD1不僅去除SMAD7的K48連接的多聚泛素鏈,進而穩(wěn)定SMAD7,而且去除SMAD7的K220氨基酸殘基上發(fā)生的K33連接的多聚泛素鏈,進而暴露SMAD7的PY結構域,便于其和SMURF2結合,促進細胞膜上TGF-βⅠ型受體的內(nèi)吞降解。因此,OTUD1通過去除SMAD7的泛素化,抑制TGF-β誘導的致癌性反應,從而抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。在心臟異位轉(zhuǎn)移裸鼠模型中,OTUD1的敲除能促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。利用臨床數(shù)據(jù)庫和病人樣品分析,我們研究了 OTUD1對腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床意義。OTUD1在多種類型的癌癥中存在下調(diào)或者缺失。在乳腺癌和其他類型的癌癥中,低表達或者遺傳丟失的OTUD1往往和不良預后相關。在乳腺癌臨床病人的樣品中,OTUD1蛋白的表達和它的靶蛋白SMAD7的表達成正相關的關系。全基因組Array數(shù)據(jù)庫的分析顯示,OTUD1表達高的病人富集了 70種重要的BRCA1的靶基因。與BRCA1和BRCA2 一樣,在P53缺失的細胞中,OTUD1的表達被原癌基因RAS所抑制。綜上所述,首先我們采用的篩選方法可以應用于其他類型的癌癥,為腫瘤相關因子的發(fā)現(xiàn)提供借鑒意義。其次,我們的研究揭示了一種新的蛋白調(diào)節(jié)方式,闡明了一種不常見的可逆修飾是如何來調(diào)控特定蛋白質(zhì)之間的相互作用,并間接地決定TGF-βⅠ型受體在細胞膜上的穩(wěn)定性。因此,我們的研究不僅鑒定了一個重要的腫瘤抑制因子OTUD1,而且為TGF-β信號通路提供了一個全新的調(diào)控機制,即OTUD1通過去除SMAD7的泛素化從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R73-37

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