本文關(guān)鍵詞：多組學(xué)整合在肝癌惡性進(jìn)展研究中的應(yīng)用與相關(guān)分子機(jī)制探討

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【摘要】：第一部分轉(zhuǎn)錄組和蛋白組整合分析鑒定乙醛脫氫酶2ALDH2在肝癌惡性進(jìn)展的作用及機(jī)制研究研究背景和目的:原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤,也是中國(guó)最常見(jiàn)最致命的的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率在惡性腫瘤中居第四位,而死亡率則位居腫瘤相關(guān)死亡的第三位,且是60歲以下男性中最常見(jiàn)和死亡率最高的腫瘤,居肝硬化病人相關(guān)死亡原因的首位。對(duì)于早期診斷的肝臟腫瘤病人,可以通過(guò)肝臟切除術(shù)、射頻消融術(shù)、動(dòng)脈化療栓塞和肝移植,獲得較好的治療效果。但是大部分肝臟腫瘤病人初次確診時(shí)即為晚期,由于大血管癌栓、包膜不完整、子灶和腫瘤多發(fā)等情況的存在,手術(shù)后仍然有相當(dāng)高的復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)移率,預(yù)后結(jié)果不理想,我國(guó)的肝癌診療形勢(shì)依然相當(dāng)嚴(yán)峻,早期診斷困難、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、治療手段少以及個(gè)性化治療缺乏等仍然是肝癌診療工作中面臨的主要問(wèn)題。因此,急需探索新的診療方法,鑒定新的特異的肝癌進(jìn)展分子標(biāo)記,以建立更全面更有效的分子分型分層系統(tǒng),并深入探討肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子機(jī)制,這對(duì)于選擇行之有效的治療方式,減少肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,提高患者的生存質(zhì)量,延長(zhǎng)患者的生存期至關(guān)重要。整合多個(gè)層次的組學(xué)數(shù)據(jù),是全面而系統(tǒng)認(rèn)識(shí)和研究肝細(xì)胞癌的一個(gè)重要方向。包括TCGA(The Cancer Genome Atlas)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)內(nèi)和國(guó)際的研究項(xiàng)目為數(shù)據(jù)的整合提供了重要的資源,但是怎樣整合多個(gè)組學(xué)的數(shù)據(jù)依然是困擾著肝癌研究的一個(gè)難題。其中,通過(guò)將多個(gè)組學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行累加,尋找他們之間的共性,是目前使用的一種比較簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)整合方式。我們利用50例肝癌患者癌和癌旁的組織樣本進(jìn)行RNA測(cè)序(14例高轉(zhuǎn)移樣本,13例低轉(zhuǎn)移樣本),對(duì)高轉(zhuǎn)移和低轉(zhuǎn)移的混合樣本進(jìn)行蛋白質(zhì)組測(cè)序,通過(guò)整合分析,尋找到了在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中表達(dá)變化頻率比較高的酶,乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase-2,ALDH2)。乙醛脫氫酶2 ALDH2,是醛脫氫酶的一種,負(fù)責(zé)催化乙醛氧化為乙酸的反應(yīng)。在正常的生理狀態(tài)下,肝中的乙醇脫氫酶負(fù)責(zé)將乙醇(酒的成分)氧化為乙醛,生成的乙醛作為底物進(jìn)一步在乙醛脫氫酶2 ALDH2的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)害的乙酸,進(jìn)而分解成二氧化碳CO2和水H2O排出體外,從而使乙醛脫氫酶2 ALDH2扮演著重要的抗氧化應(yīng)激分子角色,減少了乙醛的細(xì)胞毒性。以往的研究揭示,在病理狀態(tài)下,由于乙醛脫氫酶2 ALDH2活性的降低或喪失,導(dǎo)致其催化乙醛的能力減弱,大量的乙醛在體內(nèi)堆積引起了一系列的病理生理反應(yīng),造成飲酒后出現(xiàn)面部潮紅、心跳加速等臉面潮紅綜合征現(xiàn)象,并可作為獨(dú)立因素和飲酒與食管癌高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)使臉面潮紅綜合征、飲酒和腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)研究受到關(guān)注,但由于腫瘤的類型不同、患病人群各異,研究結(jié)果不盡一致。那么,在肝癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)過(guò)程中,乙醛脫氫酶2 ALDH2的表達(dá)情況如何,發(fā)揮著什么樣的作用,以及如何發(fā)揮作用,尚未見(jiàn)報(bào)道。研究方法:1.收集相關(guān)臨床肝癌患者樣本,進(jìn)行RNA和蛋白質(zhì)組測(cè)序,經(jīng)過(guò)生物信息學(xué)關(guān)聯(lián)分析,篩選目標(biāo)分子;2.收集臨床肝癌樣本,經(jīng)real-time PCR、Western blot、免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)乙醛脫氫酶2 ALDH2在肝癌組織中m RNA水平、蛋白水平的表達(dá)情況;3.收集整理上述肝癌患者臨床病理信息和隨訪預(yù)后資料,同時(shí)挖掘TCGA公用數(shù)據(jù)庫(kù),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和預(yù)后分析,探討ALDH2表達(dá)與臨床病理特點(diǎn)的相關(guān)性,繪制receiving operating curve(ROC)曲線,計(jì)算area under curve(AUC),評(píng)估乙醛脫氫酶2 ALDH2在肝癌病人中的臨床診斷價(jià)值,以及對(duì)肝癌患者的總體生存和術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值;4.利用慢病毒系統(tǒng)建立ALDH2過(guò)表達(dá)細(xì)胞系和si RNA介導(dǎo)的基因沉默技術(shù)調(diào)節(jié)ALDH2的表達(dá),采用cell counting kit-8(CCK8)實(shí)驗(yàn)、劃痕實(shí)驗(yàn)、transwell小室遷移實(shí)驗(yàn)、Matrigel穿膜侵襲實(shí)驗(yàn)觀察高低表達(dá)ALDH2對(duì)肝癌細(xì)胞體外增殖、遷移和侵襲能力的影響;同時(shí)利用酶活性檢測(cè)技術(shù)、基因位點(diǎn)定點(diǎn)突變技術(shù),檢測(cè)對(duì)ALDH2酶活性、蛋白表達(dá)量以及對(duì)肝癌細(xì)胞遷移功能的影響;5.利用裸鼠尾靜脈注射肺轉(zhuǎn)移模型及脾靜脈注射肝轉(zhuǎn)移模型,研究過(guò)表達(dá)ALDH2對(duì)肝癌細(xì)胞體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力的影響;6.利用real-time PCR、Western blot技術(shù),結(jié)合表達(dá)譜芯片測(cè)序技術(shù)、質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù),研究ALDH2對(duì)AMPK等信號(hào)通路的影響;7.利用Western blot技術(shù),結(jié)合激活劑實(shí)驗(yàn)、抑制劑實(shí)驗(yàn)和si RNA介導(dǎo)的基因沉默技術(shù)調(diào)節(jié)ALDH2的表達(dá),研究ALDH2與AMPK的關(guān)系及對(duì)其功能的影響;同時(shí)利用乙醛靶向檢測(cè)技術(shù)研究ALDH2對(duì)乙醛催化的作用,利用外源性添加乙醛的方法探討其對(duì)肝癌細(xì)胞遷移功能的影響。研究結(jié)果:1.RNA測(cè)序和蛋白質(zhì)組測(cè)序整合分析提示,肝癌臨床樣本中乙醛脫氫酶2 ALDH2在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平均較癌旁組織顯著降低;2.在擴(kuò)大肝癌臨床樣本中,乙醛脫氫酶2 ALDH2在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平均顯著低于癌旁組織,在轉(zhuǎn)移能力較高的組織中表達(dá)水平更低;在檢測(cè)的5種肝癌細(xì)胞系中,細(xì)胞系轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng),乙醛脫氫酶2 ALDH2的蛋白表達(dá)水平越低;3.在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)和所檢測(cè)的臨床樣本中,乙醛脫氫酶2 ALDH2低表達(dá)可以提示更具侵襲特點(diǎn)的臨床病理特性和肝癌患者更差的預(yù)后,且具有一定的診斷價(jià)值;4.體外實(shí)驗(yàn)提示,過(guò)表達(dá)乙醛脫氫酶2 ALDH2能夠有效抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力;干擾乙醛脫氫酶2 ALDH2則能夠明顯提高肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力;過(guò)表達(dá)乙醛脫氫酶2 ALDH2主要是通過(guò)提高ALDH2的酶活性而發(fā)揮作用;5.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示,在尾靜脈肺轉(zhuǎn)移模型和脾靜脈注射肝轉(zhuǎn)移模型中,過(guò)表達(dá)乙醛脫氫酶2 ALDH2能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力;6.過(guò)表達(dá)乙醛脫氫酶2 ALDH2可以活化AMPK相關(guān)的信號(hào)通路,與調(diào)控肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力有關(guān);7.激活劑實(shí)驗(yàn)、抑制劑實(shí)驗(yàn)和si RNA介導(dǎo)的基因沉默技術(shù)調(diào)節(jié)AMPK表達(dá)實(shí)驗(yàn)提示,乙醛脫氫酶2 ALDH2通過(guò)活化AMPK相關(guān)信號(hào)通路而影響肝癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展,且與影響細(xì)胞內(nèi)的氧化還原水平有關(guān);同時(shí)過(guò)表達(dá)乙醛脫氫酶2 ALDH2可影響細(xì)胞內(nèi)的乙醛水平而影響肝癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展。結(jié)論:本研究工作發(fā)現(xiàn),在肝細(xì)胞癌中乙醛脫氫酶2 ALDH2表達(dá)水平在癌中較癌旁明顯降低,在轉(zhuǎn)移能力較高的肝癌組織中表達(dá)水平更低,通過(guò)大樣本肝癌患者組織驗(yàn)證,我們發(fā)現(xiàn)這種低表達(dá)與肝癌的惡性臨床病理指標(biāo)具有明顯的相關(guān)性,單因素和多因素分析進(jìn)一步揭示乙醛脫氫酶2 ALDH2是獨(dú)立的術(shù)后預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素,且具有一定的臨床診斷價(jià)值。體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明過(guò)表達(dá)乙醛脫氫酶2 ALDH2可以有效的抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力,并且這種能力主要是通過(guò)活化AMPK相關(guān)的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。我們首次報(bào)道了與肝癌惡性進(jìn)展相關(guān)的乙醛脫氫酶2 ALDH2和AMPK信號(hào)通路的相互作用,這種相互作用可能是通過(guò)乙醛脫氫酶2 ALDH2影響細(xì)胞內(nèi)的氧化還原水平實(shí)現(xiàn)的。綜上所述,乙醛脫氫酶2 ALDH2在肝癌的惡性進(jìn)展中起到了重要的作用,可能是肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)志物和潛在的個(gè)性化臨床治療靶點(diǎn),為臨床探索新的肝癌治療方案指明了一個(gè)新方向。第二部分轉(zhuǎn)錄組和基因組整合分析鑒定二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH在肝癌惡性進(jìn)展的作用及機(jī)制研究研究背景和目的:肝細(xì)胞癌(primary liver cancer)是世界上第四位最常見(jiàn)的惡性腫瘤,近年來(lái),隨著影像診斷學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的不斷進(jìn)步,在肝癌的發(fā)病機(jī)理、診斷及治療上,都取得了極大的進(jìn)步,但是大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)到了中晚期,失去了最佳的手術(shù)機(jī)會(huì),常規(guī)放化療不敏感,且術(shù)后經(jīng)常出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,肝癌患者預(yù)后仍然相當(dāng)差、病死率極高,嚴(yán)重威脅人類健康。在2015年,中國(guó)大約有47萬(wàn)新發(fā)現(xiàn)的肝癌病例,并有42萬(wàn)左右的病例死于肝癌。肝癌的診療形勢(shì)仍然相當(dāng)嚴(yán)峻,因此,闡明肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,尋找行之有效的預(yù)后診斷標(biāo)志物和干預(yù)靶點(diǎn)仍然是肝癌研究的重要方面,對(duì)提高肝癌的診療效果和預(yù)后具有關(guān)鍵意義。代謝組學(xué)是繼蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)之后新近發(fā)展起來(lái)的一門學(xué)科,是系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分。蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)分別從蛋白質(zhì)和基因?qū)用嫣綄ど幕顒?dòng),而實(shí)際上細(xì)胞內(nèi)許多生命活動(dòng)是與代謝相關(guān)的,如細(xì)胞信號(hào)(cell signaling),能量傳遞等都是受代謝調(diào)控的。有人認(rèn)為,蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)能夠說(shuō)明可能發(fā)生的事件,而代謝組學(xué)則反映確實(shí)已經(jīng)發(fā)生了的事情。代謝組學(xué)的研究主要集中在已知代謝通路相關(guān)調(diào)節(jié)酶和基因,完成其在疾病發(fā)生發(fā)展等方面的研究。因此,為更全面的尋找新的代謝相關(guān)的診斷和預(yù)后標(biāo)志物,我們通過(guò)對(duì)50例肝癌病人的癌和癌旁組織樣本進(jìn)行RNA測(cè)序(14例高轉(zhuǎn)移樣本,13例低轉(zhuǎn)移樣本),通過(guò)轉(zhuǎn)錄組和基因組生物信息學(xué)整合分析,鑒定了癌-癌旁樣本,高轉(zhuǎn)移-低轉(zhuǎn)移樣本中差異表達(dá)的基因,以及體細(xì)胞突變,和代謝通路相關(guān)酶的富集情況。在我們鑒定出的關(guān)鍵代謝酶中,發(fā)現(xiàn)二甲基甘氨酸脫氫酶(dimethylglycine dehydrogenase,DMGDH)具有良好的區(qū)分癌和癌旁的能力,是重要的診斷和預(yù)后相關(guān)因子。本研究旨在深入探討二甲基甘氨酸脫氫酶(DMGDH)在肝癌惡性進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮的重要作用及可能的分子機(jī)制,為肝癌的精準(zhǔn)治療提供新的潛在靶點(diǎn)。研究方法:1.收集肝癌病人的癌和癌旁組織樣本,進(jìn)行RNA測(cè)序,經(jīng)過(guò)生物信息學(xué)分析,包括體細(xì)胞突變、癌-癌旁組織差異基因、高轉(zhuǎn)移-低轉(zhuǎn)移組織差異基因等,篩選目標(biāo)分子;2.利用real-time PCR技術(shù)檢測(cè)二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH在肝癌患者癌和癌旁樣本轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)豐度;3.利用Westem blot手段和免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH在肝癌患者癌和癌旁組織中蛋白水平的表達(dá)情況;4.繪制receiving operating curve(ROC)曲線,計(jì)算area under curve(AUC),評(píng)估二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH在肝癌病人中的臨床診斷價(jià)值;5.收集整理上述肝癌病人臨床相關(guān)病理信息和預(yù)后隨訪資料,同時(shí)挖掘TCGA數(shù)據(jù)庫(kù),統(tǒng)計(jì)分析二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH表達(dá)與臨床病理特點(diǎn)的相關(guān)性,以及對(duì)肝癌病人的總體生存和術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值;6.利用質(zhì)粒過(guò)表達(dá)技術(shù)調(diào)節(jié)二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH的表達(dá)水平觀察其對(duì)肝癌細(xì)胞增殖能力的影響;7.利用質(zhì)粒過(guò)表達(dá)技術(shù)以及si RNA介導(dǎo)的基因沉默技術(shù)調(diào)節(jié)二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH的表達(dá)水平,通過(guò)transwell小室遷移實(shí)驗(yàn)、Matrigel小室侵襲實(shí)驗(yàn)觀察高低表達(dá)二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH對(duì)肝癌細(xì)胞遷移與侵襲能力的影響;8.利用裸鼠尾靜脈注射肺轉(zhuǎn)移模型,研究過(guò)表達(dá)DMGDH對(duì)肝癌細(xì)胞體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力的影響;9.利用表達(dá)譜芯片測(cè)序技術(shù)、Western blot技術(shù),結(jié)合細(xì)胞因子刺激實(shí)驗(yàn),研究DMGDH對(duì)Akt信號(hào)通路的影響。研究結(jié)果:1.在肝癌臨床樣本中,二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH在轉(zhuǎn)錄水平及蛋白水平均顯著低于癌旁組織,計(jì)算AUC提示具有臨床診斷價(jià)值;2.在所檢測(cè)的RT-PCR樣本、RNA測(cè)序樣本以及TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中,二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH低表達(dá)能夠預(yù)測(cè)更具侵襲特點(diǎn)的臨床病理特征和肝癌患者術(shù)后更高的復(fù)發(fā)率,具有一定的預(yù)后診斷價(jià)值;3.過(guò)表達(dá)DMGDH并不顯著影響肝癌細(xì)胞的增殖能力;4.體外實(shí)驗(yàn)表明,過(guò)表達(dá)DMGDH能夠明顯抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力;干擾DMGDH則能夠顯著提高肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力;5.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示,在尾靜脈肺轉(zhuǎn)移模型中,過(guò)表達(dá)二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH能夠有效抑制肝癌細(xì)胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力;6.二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH可能通過(guò)抑制Akt相關(guān)信號(hào)通路而影響肝癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展。結(jié)論:本研究首先從臨床肝癌病人的癌和癌旁組織樣本入手,通過(guò)RNA測(cè)序技術(shù),結(jié)合代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄組和基因組整合分析,篩選出二甲基甘氨酸脫氫酶DMGDH,并分析DMGDH在肝癌患者組織樣本中的表達(dá)情況。我們發(fā)現(xiàn)DMGDH的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平都明顯低于癌旁組織,在轉(zhuǎn)移能力更高的癌栓組織中表達(dá)水平更低。臨床相關(guān)性分析顯示,組織中DMGDH的表達(dá)水平越低,癌栓發(fā)生率越高,甲胎蛋白AFP含量越高,且具有更高的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率;隨后通過(guò)質(zhì)粒過(guò)表達(dá)及si RNA介導(dǎo)的基因沉默干擾技術(shù),研究DMGDH對(duì)肝癌細(xì)胞生物學(xué)功能的影響;并進(jìn)而闡明DMGDH調(diào)控肝癌細(xì)胞生物學(xué)功能可能的相關(guān)信號(hào)通路機(jī)制。我們的數(shù)據(jù)顯示DMGDH主要是通過(guò)抑制Akt信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移,提示Akt信號(hào)通路在DMGDH抑制肝癌惡性生物學(xué)行為中可能具有重要作用。本研究旨在為深入理解DMGDH在肝癌惡性進(jìn)展過(guò)程中的作用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),并為肝癌的精準(zhǔn)治療提供一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.7

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10 林云萍;;肝癌病人的心理特點(diǎn)及護(hù)理對(duì)策[A];全國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會(huì)議論文匯編[C];2008年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 本報(bào)記者 沙文茹 本期專家 李基業(yè);肝癌術(shù)后如何康復(fù)[N];中國(guó)消費(fèi)者報(bào);2003年

2 記者 唐先武邋通訊員 黃顯斌;我科學(xué)家在肝癌發(fā)病機(jī)制研究中獲新進(jìn)展[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

3 副主任醫(yī)師 周德瑞;肝癌病人能生育喂奶嗎[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2007年

4 通訊員 程守勤;五類危險(xiǎn)人群尤需警惕肝癌[N];家庭醫(yī)生報(bào);2009年

5 本報(bào)記者 李娜;肝癌高發(fā)真相探源[N];吉林日?qǐng)?bào);2013年

6 黃靜　李媛媛;丙肝發(fā)展成肝癌速度或更快[N];人民政協(xié)報(bào);2013年

7 記者 黃才剛;肝癌宜因人施治[N];健康報(bào);2000年

8 鐘肖協(xié);肝癌“偏愛(ài)”哪些人[N];陜西日?qǐng)?bào);2000年

9 黃顯斌邋唐明山;我科學(xué)家在肝癌發(fā)病機(jī)制研究中取得重大進(jìn)展[N];光明日?qǐng)?bào);2007年

10 福星;肝癌如何早發(fā)現(xiàn)[N];民族醫(yī)藥報(bào);2007年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王明海;Musashi-2通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)乙肝病毒相關(guān)性肝癌進(jìn)展的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 周少來(lái);CXCL5促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及其在肝癌微環(huán)境中的作用和機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 劉艷豐;PROX1通過(guò)上調(diào)HIF-1α的表達(dá)及蛋白穩(wěn)定性促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 景瑩;拷貝數(shù)變異基因SERPINA5和SMARCA4在肝癌細(xì)胞中功能及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 趙琪;Ftx IncRNA編碼的miR-545/374a在HBV相關(guān)的肝癌中的變化及其意義[D];山東大學(xué);2015年

6 上官輝;肝癌易感相關(guān)基因及組織基因表達(dá)譜生物信息學(xué)分析[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 袁星;釫酮類天然產(chǎn)物異巴西紅厚殼素的抗肝癌活性及其作用機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 盧杉;長(zhǎng)鏈非編碼RNA:HOXD-AS1在肝癌中的功能和機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 冀彤;IL6、TNFα和TNFR1在卵圓細(xì)胞增殖和炎癥誘發(fā)肝癌中作用和機(jī)制的研究[D];浙江大學(xué);2015年

10 潘永福;阻斷細(xì)胞自噬應(yīng)答增強(qiáng)neddylation抑制劑MLN4924抗肝癌效果及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳曼;Ki67、VEGF、P53在移植后肝癌復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值及化療對(duì)移植后復(fù)發(fā)肝癌患者的預(yù)后影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 楊帥;ZNF545在肝癌中的表觀遺傳學(xué)改變及功能的研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

3 齊冰;肝癌患者肝臟中乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶活性變化[D];鄭州大學(xué);2015年

4 楊文;RNF2抑制肝癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為及其與MANF相互作用的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王顯騰;A20抑制TNF-α誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的遷移[D];山東大學(xué);2015年

6 盧樂(lè)樂(lè);NG2在肝癌中的表達(dá)以及與患者預(yù)后相關(guān)性研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 楊西勝;MiR-200a/ZEB2調(diào)控肝癌干性樣細(xì)胞惡性表型轉(zhuǎn)化的機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 禹鴻鳴;醛縮酶B在索拉非尼治療肝癌的耐藥作用研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 張春忙;肝螺桿菌對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲能力的影響及分子機(jī)制的初步研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

10 杜敏;微脈管浸潤(rùn)對(duì)小肝癌病人預(yù)后的影響及MicroRNA對(duì)微脈管浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)作用[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：1268324