發(fā)布時間：2017-12-07 18:35

  本文關(guān)鍵詞：FoxO1對巨噬細(xì)胞的影響及其在腫瘤中的作用研究

  更多相關(guān)文章： 巨噬細(xì)胞 FoxO1 低氧環(huán)境 MHC-Ⅱ 腫瘤生長

【摘要】：巨噬細(xì)胞在多種器官中廣泛分布,是維持體內(nèi)免疫平衡的重要組成細(xì)胞。在腫瘤形成和發(fā)展的過程中,除了腫瘤細(xì)胞的惡性增殖外,還與大量的巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞除了來自于血液系統(tǒng)中的單個核細(xì)胞,在一系列的趨化作用下進(jìn)入到腫瘤部位,被誘導(dǎo)成為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞外,也與組織駐留的巨噬細(xì)胞密切相關(guān)。這些巨噬細(xì)胞的數(shù)目和功能轉(zhuǎn)變往往反映著腫瘤的增殖與治療效果,也是目前腫瘤研究中的熱點和難點。腫瘤區(qū)域內(nèi)由于細(xì)胞的過度增殖和累積壞死,會造成養(yǎng)分的缺乏,形成低氧的環(huán)境,而由于低氧區(qū)域內(nèi)的血管網(wǎng)絡(luò)紊亂而低效,則進(jìn)一步惡化了腫瘤內(nèi)部的低氧環(huán)境。低氧環(huán)境下的巨噬細(xì)胞區(qū)別于常氧環(huán)境下的細(xì)胞,能顯示出更強的促腫瘤效應(yīng),但這其中的機制暫時也沒有得到明確的認(rèn)識。該論文從巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控方面進(jìn)行探究,集中于FoxO1這個重要的轉(zhuǎn)錄因子,展示了腫瘤巨噬細(xì)胞中的FoxO1改變與低氧環(huán)境之間的關(guān)系,以及FoxO1對于腫瘤巨噬細(xì)胞功能轉(zhuǎn)變的影響,并在針對FoxO1的腫瘤治療方面作出了嘗試。本論文主要有以下四方面內(nèi)容:1.FoxO1參與對巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控。腫瘤局部的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更低的FoxO1表達(dá)水平。FoxO1缺失的情況,可以影響巨噬細(xì)胞的極化偏向性,使其更偏向于M2型的巨噬細(xì)胞活化。這表明低表達(dá)FoxO1的巨噬細(xì)胞具有更強的促腫瘤生長效應(yīng)。2.巨噬細(xì)胞在低氧狀態(tài)下的MHC-Ⅱ分子表達(dá)水平與FoxO1相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)在低氧的腫瘤區(qū)域,巨噬細(xì)胞上的MHC-Ⅱ分子表達(dá)降低;與之相對應(yīng)的是,在低氧環(huán)境刺激下,FoxO1的表達(dá)降低。通過驗證FoxO1對于Ciita的轉(zhuǎn)錄調(diào)控后顯示,FoxO1可以直接促進(jìn)Ciita的表達(dá),從而促進(jìn)MHC-Ⅱ的表達(dá)。表明在腫瘤局部環(huán)境中,巨噬細(xì)胞的抗原遞呈功能降低與FoxO1的下降密切相關(guān)。3.Fox01的缺失參與更多的細(xì)胞募集到腫瘤區(qū)域。在腫瘤接種小鼠體內(nèi),存在著大量的髓樣細(xì)胞,并且具有較低的FoxO1表達(dá)水平。這些髓樣細(xì)胞可以增加骨髓中CCR2陽性細(xì)胞的比例,也增加了在腫瘤中巨噬細(xì)胞的比例,從而促進(jìn)腫瘤的生長。4.PTX調(diào)控巨噬細(xì)胞FoxO1上調(diào)參與抑制腫瘤。我們利用納米材料包裹的方式進(jìn)行PTX的遞送,體內(nèi)實驗可以觀察到明顯的腫瘤抑制效果,并且發(fā)現(xiàn)了 PTX能夠上調(diào)巨噬細(xì)胞中的FoxO1表達(dá)上調(diào),表明通過納米材料遞送藥物逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞的功能,能夠有效地抑制腫瘤的生長,幫助腫瘤的治療�？偨Y(jié)來說,腫瘤中的巨噬細(xì)胞依賴FoxO1來維持其對于腫瘤的殺傷作用,一旦FoxO1在低氧環(huán)境下表達(dá)降低,則相應(yīng)地會促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2型極化狀態(tài),降低MHC-Ⅱ分子表達(dá),從而降低巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力,并招募更多的巨噬細(xì)胞到腫瘤中。在實際的腫瘤治療中,可以通過逆轉(zhuǎn)FoxO1的蛋白表達(dá)水平促進(jìn)更為有效的腫瘤治療。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R73-36

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