本文關(guān)鍵詞：三唑類(lèi)化合物的合成及心房應(yīng)力調(diào)節(jié)和抗炎作用研究

  更多相關(guān)文章： 合成 三唑 曼尼西反應(yīng) 心房應(yīng)力調(diào)節(jié) 抗炎

【摘要】：本文分為兩個(gè)部分,首先,在參考實(shí)驗(yàn)室前期研究工作基礎(chǔ)上,總結(jié)了調(diào)節(jié)心房應(yīng)力作用化合物所具有的結(jié)構(gòu)特征,以6-取代[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪(化合物14)為先導(dǎo)化合物,采用電子等排原理及局部修飾原理設(shè)計(jì)合成了6-取代[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪(化合物15),7-取代-4,5-二氫-[1,2,4]惡二唑[4,3-a]喹啉-2(1H)-酮(化合物16),7-取代三唑基[3,4-a]苯并[d]噻唑(化合物17)和5-取代-[1,2,4]三唑[4,3-c]喹啉-3-胺(化合物18)等共計(jì)四個(gè)系列74個(gè)化合物。并對(duì)這4個(gè)系列化合物進(jìn)行了心房應(yīng)力調(diào)節(jié)作用研究。根據(jù)藥理活性討論了所合成化合物的簡(jiǎn)單構(gòu)效關(guān)系,并采用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對(duì)活性較強(qiáng)的化合物進(jìn)行了作用機(jī)制的探討。結(jié)果表明,在所合成四個(gè)系列化合物中,有一部分對(duì)心房具有正性調(diào)節(jié)作用,一部分具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用,尤其以15系列化合物中6-(1-苯基乙氧基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪(化合物15m)活性最強(qiáng)。其在50μmol/L劑量下可以使心房搏出量下降95%以上,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),其特異性抑制心肌細(xì)胞作用,而對(duì)其他細(xì)胞無(wú)抑制作用,有望成為心血管系統(tǒng)疾病研究的工具化合物。然后,通過(guò)對(duì)喹啉酮的烷基化和根據(jù)拼合原理進(jìn)行雜環(huán)拼合,設(shè)計(jì)并合成了三種類(lèi)型的喹啉類(lèi)衍生物,并進(jìn)行了抗炎活性研究。結(jié)果顯示所合成化合物具有較好的抗炎活性。尤其是9-(4-氟苯基)-5,8,9,10-四氫-4H-7-氧雜-2,3,9,11b-四氮雜環(huán)戊二烯并[a]蒽(化合物6d),6d在口服和腹腔兩種給藥途徑下都顯示較好的抗炎作用,作用同等條件下強(qiáng)于布洛芬。并且化合物6d在形成鹽以后,仍然保持良好的抗炎活性,甚至有所增強(qiáng)。在對(duì)6d所形成的鹽進(jìn)行細(xì)胞毒試驗(yàn)中證明,在0-50 μg/mL的濃度范圍內(nèi)對(duì)RAW264.7細(xì)胞不具有細(xì)胞毒性作用。在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞分泌細(xì)胞因子合成的影響研究中表明化合物6d可以明顯降低細(xì)胞上清液中的TNF-α和IL-6的濃度。在對(duì)化合物6d進(jìn)行機(jī)制研究中表明：化合物6d可能通過(guò)ERK1/2,P38/MAPK和NF-κB信號(hào)通路起到抗炎作用。在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型試驗(yàn)中,化合物6d可以降低LPS誘導(dǎo)的肺泡灌洗液中TNF-α和IL-6的濃度同時(shí)降低LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠肺部組織干濕重比。各組肺組織中ERK1/2和P38MAPK信號(hào)通路相關(guān)蛋白結(jié)果與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)平行,同時(shí)肺組織病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果也表明化合物6d有較好的急性肺損傷的保護(hù)作用。綜上所述：9-烷基-5,8,9,10-四氫-4H-7-氧雜-2,3,9,11b-四氮雜-環(huán)戊二烯并[a]蒽衍生物是文獻(xiàn)未報(bào)道的新型化合物,擁有強(qiáng)有力的抗炎活性,該類(lèi)衍生物的發(fā)現(xiàn)為今后開(kāi)發(fā)抗炎藥物提供了依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：合成 三唑 曼尼西反應(yīng) 心房應(yīng)力調(diào)節(jié) 抗炎
【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-13
• 第一部分 三唑類(lèi)化合物對(duì)心房應(yīng)力調(diào)節(jié)作用研究13-58
• 第一章 緒論13-17
• 第二章 實(shí)驗(yàn)部分17-43
• 第三章 結(jié)果與討論43-54
• 第四章 結(jié)論54
• 參考文獻(xiàn)54-58
• 第二部分 三唑類(lèi)化合物抗炎作用研究58-102
• 第一章 前言58-61
• 第二章 實(shí)驗(yàn)部分61-80
• 第三章 結(jié)果與討論80-94
• 第四章 結(jié)論94
• 參考文獻(xiàn)94-102
• 附圖102-123
• 學(xué)生介紹123-124
• 致謝124

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 樸虎日,全哲山,姜英子,徐鳴夏,鄧大為;6-(4-酰基-1-哌嗪乙酰氨基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類(lèi)化合物的合成及正肌力活性初探[J];中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué);2000年03期

2 ;Tumor necrosis factor α antibody prevents brain damage of rats with acute necrotizing pancreatitis[J];World Journal of Gastroenterology;2004年19期

3 毛近隆;李曉宇;孫蓉;;環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑提高心血管安全性的抗炎機(jī)制探討[J];中國(guó)中藥雜志;2014年20期

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本文編號(hào)：1039434