動物代謝性疾病屬于非傳染性疾病,包括營養(yǎng)缺乏或過度導(dǎo)致的營養(yǎng)性疾病和機體代謝過程異常的代謝性疾病。STAT3的磷酸化對下丘腦POMC途徑中信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)是不可或缺的,許多學(xué)者也一致的認為STAT3的磷酸化水平代表了瘦素的敏感性,POMC的表達與其應(yīng)呈正相關(guān)。但是,在能量代謝障礙的動物,如高脂食物誘導(dǎo)的肥胖（DIO）小鼠下丘腦中,瘦素抵抗發(fā)生,但作用機制仍然不明。作者所在實驗室的前期研究發(fā)現(xiàn),DIO小鼠下丘腦基礎(chǔ)的和瘦素刺激的STAT3磷酸化水平都升高,磷酸化STAT3過高是POMC轉(zhuǎn)錄受到抑制的原因之一。因此推測,若人為地降低STAT3的磷酸化水平,則可以提高動物對瘦素反應(yīng)的敏感性,從而阻止瘦素抵抗的發(fā)生。本論文針對這個推測,利用體外細胞實驗、轉(zhuǎn)基因動物和側(cè)腦室注射小分子抑制劑的手段,進行降低動物下丘腦STAT3的磷酸化水平及其帶來的動物代謝行為改變的研究。主要研究結(jié)果如下:1.降低293OBRb細胞中STAT3的磷酸化水平促進了瘦素的信號傳導(dǎo)本研究利用一個有效的體外細胞實驗系統(tǒng),該系統(tǒng)能正常的反應(yīng)體內(nèi)瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的POMC途徑。結(jié)果顯示,STAT3的激活是瘦素介導(dǎo)的POMC轉(zhuǎn)錄所必... 

【文章來源】：河南農(nóng)業(yè)大學(xué)河南省

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

瘦素的結(jié)構(gòu)（引自ZhangFetal，1997）

河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 2018 屆博士學(xué)位論文輕微的肥胖，以及一定的瘦素抵抗。據(jù)此推測 LepRa 雖然介導(dǎo)了瘦素調(diào)控能量平衡的，但與 LepRb 相比，它在代謝調(diào)控中的作用似乎是有限的。

圖 3 瘦素信號通路（引自 Obin Kwon et al，2016）1.3.6.1 JAK-STAT 信號通路JAK-STAT 信號通路是一種具有代表性的信號通路，瘦素通過該通路可以在下丘腦中調(diào)節(jié)食物攝入和能量平衡。如圖 3 所示，瘦素與其受體 LepRb 結(jié)合后，通過對酪氨酸激酶(tyrosine kinase Janus kinase，JAK)與轉(zhuǎn)錄因子信號調(diào)節(jié)器和轉(zhuǎn)錄激活劑(transcription factorsignal transducer and activators of transcription，STAT)有序的磷酸化從而啟動下游信號。研究表明 STAT 的磷酸化會導(dǎo)致其形成二聚體并轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，在細胞核中結(jié)合 DNA，調(diào)節(jié)與食物攝入和能量平衡的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[154]。STAT 是由細胞因子、生長因子和激素等多種因子激活的胞質(zhì)蛋白，在哺乳動物中其家族有 7 個成員：STAT1-4、STAT5a、STAT5b 和 STAT6。相關(guān)研究表明，瘦素可以誘導(dǎo)STAT1、STAT3、STAT5 和 STAT6 的磷酸化，但其中只有 STAT3 和 STAT5 的磷酸化能介


本文編號：3136359