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《吉林大學(xué)》 2015年

商陸皂苷甲對(duì)實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)呼吸道炎癥的作用及機(jī)制

仲偉婷  

【摘要】：【目的】呼吸系統(tǒng)疾病是目前家畜的常發(fā)病、多發(fā)病，一年四季均有發(fā)生。本病危害性極大，表現(xiàn)為較高的發(fā)病率和死亡率，尤其在規(guī)模化養(yǎng)殖中，每年造成巨大經(jīng)濟(jì)損失。呼吸道炎癥是引發(fā)呼吸道疾病的主要原因。吸入性病原微生物、過(guò)敏原和空氣污染物通過(guò)不同的機(jī)制激發(fā)炎癥，但是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激也是呼吸道炎癥的重要誘因。吸入性氧化劑和炎性刺激進(jìn)入氣道后，通過(guò)NADPH氧化酶誘導(dǎo)活性氧（ROS）的大量積累，一方面引起組織DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷，另一方面激活MAPKs和NF-κB等炎癥信號(hào)通路，誘導(dǎo)相關(guān)炎癥靶向蛋白產(chǎn)生，引起肺組織纖維化、過(guò)敏性哮喘、急性肺損傷以及慢性阻塞性肺病等一系列疾病，使小氣道阻塞和肺實(shí)質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致肺呼吸功能障礙，甚至衰竭。因此靶向性藥物篩選對(duì)臨床治療呼吸道疾病藥物的研發(fā)有深遠(yuǎn)意義。 本課題組在預(yù)實(shí)驗(yàn)中篩選出多種具有抗炎抗氧化活性的天然小分子化合物，商陸皂苷甲是其中一種。商陸皂苷甲是中草藥商陸屬植物商陸根的主要活性成分，商陸具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、利尿等作用，在民間常用其單方治療慢性支氣管炎；另?yè)?jù)報(bào)道，商陸皂苷甲能夠抑制由LPS介導(dǎo)的不同細(xì)胞對(duì)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，但是其對(duì)氣道炎癥的調(diào)節(jié)作用尚不明確�；诖�，本文旨在通過(guò)構(gòu)建脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）、卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘和香煙煙霧（CS）誘導(dǎo)的COPD早期氣道炎癥模型，研究商陸主要活性成分商陸皂苷甲對(duì)不同發(fā)病機(jī)制的氣道炎癥的抑制作用及機(jī)制，以及對(duì)體外糖皮質(zhì)激素抗CSE誘導(dǎo)的炎癥的協(xié)同作用。 【方法】本論文中，首先通過(guò)以LPS或CSE刺激BEAS-2B人正常支氣管上皮細(xì)胞構(gòu)建體外模型，檢測(cè)商陸皂苷甲對(duì)促炎細(xì)胞因子和ROS、GSH水平的影響，評(píng)價(jià)商陸皂苷甲體外抗炎、抗氧化作用；進(jìn)一步構(gòu)建LPS誘導(dǎo)的ALI、OVA誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘和CS誘導(dǎo)的呼吸道炎癥模型，評(píng)價(jià)商陸皂苷甲對(duì)不同實(shí)驗(yàn)性氣道炎癥的抑制作用，以及對(duì)氧化損傷的作用，并檢測(cè)藥物對(duì)MAPKs、NF-κB和Nrf2信號(hào)通路相關(guān)蛋白的激活作用；為了研究商陸皂苷甲的作用機(jī)制，本論文測(cè)定了商陸皂苷甲對(duì)支氣管細(xì)胞Nrf2核蛋白水平的上調(diào)作用，進(jìn)一步通過(guò)采用RRNA干擾等技術(shù)，探討商陸皂苷甲抗炎作用的潛在靶點(diǎn)。最后，，通過(guò)檢測(cè)促炎細(xì)胞因子和組蛋白去乙�；福℉DAC2），評(píng)價(jià)了商陸皂苷甲對(duì)CSE誘導(dǎo)的Thp-1細(xì)胞糖皮質(zhì)激素敏感性下降的逆轉(zhuǎn)，及與Nrf2的關(guān)系。 【結(jié)果】結(jié)果顯示： 1在體外研究中，商陸皂苷甲預(yù)處理顯著抑制了LPS或CSE誘導(dǎo)的BEAS-2B細(xì)胞TNF-、IL-1β和IL-6的蛋白表達(dá)和iNOS和COX2的mRNA水平。 2商陸皂苷甲顯著抑制了LPS或CSE誘導(dǎo)的氧爆發(fā)（ROS過(guò)度積累），并上調(diào)了胞內(nèi)GSH水平。 3商陸皂苷甲顯著抑制了LPS誘導(dǎo)的ALI模型、OVA誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘模型和CS誘導(dǎo)的COPD模型氣道炎癥的發(fā)展。主要表現(xiàn)為：降低了ALI和COPD小鼠肺泡灌洗液（BALF）中TNF-、IL-1β和IL-6的濃度和中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)目，抑制LPS引起的肺水腫，和CSE誘導(dǎo)的MMP-12與TIMP-1的mRNA的表達(dá)；在哮喘模型中，商陸皂苷見(jiàn)顯著抑制了BALF中Th2型細(xì)胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）的表達(dá)和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、降低了血清OVA特異性IgE水平、改善了氣道粘液產(chǎn)生和杯狀細(xì)胞增生，此外還抑制了VCAM-1、ICAM-1和eotaxin mRNA的表達(dá)。 4商陸皂苷甲顯著抑制了ALI模型、過(guò)敏性哮喘模型和COPD模型氣道ROS產(chǎn)生、氧化損傷因子水平，并顯著上調(diào)了抗氧化酶和GSH活性。 5商陸皂苷甲降低了LPS或OVA誘導(dǎo)的肺組織介導(dǎo)炎癥炎性細(xì)胞因子表達(dá)的信號(hào)通路MAPKs和NF-κB相關(guān)蛋白磷酸化水平；增加了CS誘導(dǎo)的模型肺組織Nrf2和HO-1蛋白水平。 6商陸皂苷甲顯著上調(diào)了支氣管上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞HO-1和核Nrf2水平。且阻斷Nrf-2基因，減弱了商陸皂苷甲對(duì)LPS和CSE引起的BEAS-2B細(xì)胞炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。 7低劑量商陸皂苷甲協(xié)同地塞米松抑制CSE誘導(dǎo)的IL-1β和IL-6的表達(dá)，商陸皂苷甲恢復(fù)CSE誘導(dǎo)的Thp-1細(xì)胞HDAC2蛋白水平，沉默Nrf2后，作用減弱。 【結(jié)論】基于以上結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)首次揭示了商陸皂苷甲對(duì)不同實(shí)驗(yàn)性氣道炎癥的抑制作用，及協(xié)同地塞米松抗CSE誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的作用。并在進(jìn)一步研究中揭示了商陸皂苷甲的作用機(jī)制：通過(guò)作用于Nrf2，增強(qiáng)內(nèi)生性抗氧化劑的表達(dá)，進(jìn)而抑制ROS等氧化劑的產(chǎn)生，減弱氧化損傷和炎癥反應(yīng)，以及輔助地塞米松發(fā)揮抗炎作用。為臨床篩選新型抗氣道炎癥藥物提供理論基礎(chǔ)和篩選平臺(tái)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：S856.3
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

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【共引文獻(xiàn)】

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