阿霉素（doxorubicin,Dox）是一種具有廣譜抗腫瘤效應(yīng)的抗生素,對(duì)惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤均有明顯的治療作用,但阿霉素對(duì)心臟等正常組織具有較強(qiáng)的毒性。近年來(lái),利用多肽-藥物偶聯(lián)物（Peptide-drug conjugates,PDCs）可以降低化療藥的毒副作用、改善抗癌功效,在抗癌藥研發(fā)領(lǐng)域引起了極大關(guān)注。到目前,已經(jīng)利用細(xì)胞穿透肽、腫瘤靶向肽、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性多肽等多種功能肽開(kāi)發(fā)出多種PDCs用于癌癥治療,通過(guò)提高藥物的靶向輸送效率等提升了治療效果。促凋亡肽（KLAK肽）是一種抗腫瘤多肽,可以通過(guò)破壞線粒體膜來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡。在本研究中,我們?cè)O(shè)計(jì)制備了一種基于Dox和KLAK肽的鍵合藥（KLAK-Dox）,并在其中引入酸敏感釋放特性,用于治療宮頸癌。探討了促凋亡肽-阿霉素（KLAK-Dox）鍵合藥的酸響應(yīng)釋放特性,研究了鍵合藥KLAK-Dox的腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞的情況及體內(nèi)抗腫瘤效果。本研究利用KLAK肽（KLAKLAK）₂末端半胱氨酸的巰基與馬來(lái)酰亞胺功能化的阿霉素（DOXO-EMCH）通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)制備鍵合藥KLAK-Dox;利用質(zhì)譜... 

【文章來(lái)源】：北華大學(xué)吉林省

【文章頁(yè)數(shù)】：55 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

實(shí)驗(yàn)主要技術(shù)路線圖

第2章正文19子式為C75H143N21O16S；DOXO-EMCH（INNO-206）由MedChemExpress（MCE）公司合成，分子式為C37H42N4O13。鍵合藥KLAK-Dox合成路線如圖2.1所示，通過(guò)DOXO-EMCH上的功能性官能團(tuán)馬來(lái)酰亞胺和促凋亡肽上的半胱氨酸的巰基進(jìn)行反應(yīng)。圖2.1鍵合藥KLAK-Dox合成路線2.3.2鍵合藥KLAK-Dox的高效液相色譜分析通過(guò)反向高效液相色譜法對(duì)鍵合藥KLAK-Dox進(jìn)行純化，如圖2.2所示，阿霉素在11.187時(shí)出峰，如圖2.3所示，KLAK肽在9.571時(shí)出峰，如圖2.4所示，鍵合藥KLAK-Dox在16.032時(shí)出峰，HPLC結(jié)果表明我們制備的鍵合藥KLAK-Dox具有較高的純度，主要峰占整個(gè)色譜峰面積的95.5%。圖2.2Dox的高效液相色譜圖

第2章正文19子式為C75H143N21O16S；DOXO-EMCH（INNO-206）由MedChemExpress（MCE）公司合成，分子式為C37H42N4O13。鍵合藥KLAK-Dox合成路線如圖2.1所示，通過(guò)DOXO-EMCH上的功能性官能團(tuán)馬來(lái)酰亞胺和促凋亡肽上的半胱氨酸的巰基進(jìn)行反應(yīng)。圖2.1鍵合藥KLAK-Dox合成路線2.3.2鍵合藥KLAK-Dox的高效液相色譜分析通過(guò)反向高效液相色譜法對(duì)鍵合藥KLAK-Dox進(jìn)行純化，如圖2.2所示，阿霉素在11.187時(shí)出峰，如圖2.3所示，KLAK肽在9.571時(shí)出峰，如圖2.4所示，鍵合藥KLAK-Dox在16.032時(shí)出峰，HPLC結(jié)果表明我們制備的鍵合藥KLAK-Dox具有較高的純度，主要峰占整個(gè)色譜峰面積的95.5%。圖2.2Dox的高效液相色譜圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]鉑類抗癌藥物作用靶點(diǎn)及耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 李海燕.  天津藥學(xué). 2018(05)
[2]抗腫瘤抗生素藥物制劑的研究進(jìn)展[J]. 劉薇,陳麗青,辛欣,黃偉,高鐘鎬.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2018(06)
[3]抗腫瘤抗生素的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 鄧衛(wèi)寧,趙力揮,王璐.  現(xiàn)代藥物與臨床. 2018(02)
[4]三苯氧胺輔助治療進(jìn)展期胃癌的臨床研究[J]. 浦澗,農(nóng)樂(lè)根.  實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志. 1999(05)



本文編號(hào)：3541537