基于p-QMs的不對稱催化合成螺環(huán)色滿和HDPEP衍生物的研究
發(fā)布時間：2021-09-17 08:29
對亞甲基苯醌（para-Quinone Methides,p-QMs）是一種特殊的二烯酮體系,通過不對稱催化構建了許多生物活性分子和天然產物的核心結構,如手性螺環(huán)色滿骨架和手性2-（1-（4-羥苯基）乙基）苯酚（2-（1-（4-hydroxyphenyl）ethyl）phenol,HDPEP）類似物結構。但現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)構建成功的路線中大多存在如化學選擇性不高,產率不高,以及反應條件苛刻等不足。因此,迫切需要構建新的底物與p-QMs反應合成新的螺環(huán)色滿骨架和手性HDPEP結構化合物。本文首次實現(xiàn)了以三乙胺催化p-QMs與異噁唑酮烯的oxaMichael/1,6-addition串聯(lián)反應。通過對反應條件的篩選優(yōu)化,選擇性控制了螺異噁唑酮色滿的構型。以高收率（up to 89%yield）和高非對映選擇性（>99:1 dr）合成了一系列14個新型螺異噁唑酮色滿化合物。本文首次實現(xiàn)了手性叔胺方酰胺催化p-QMs與ɑ-nitroketones的不對稱1,6-addition/hemiketalization/retro-Henry串聯(lián)反應,通過對反應條件的篩選優(yōu)化,選擇性控制了手性HDPE...
【文章來源】：重慶醫(yī)科大學重慶市
【文章頁數(shù)】：138 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
色滿骨架和異噁唑酮骨架類衍生物[19]
重慶醫(yī)科大學碩士研究生學位論文12a除特殊說明外，該反應投料：0.2mmol1a，0.2mmol2a，20mol％Et3N在1.0mLEtOH中50℃下反應；b獨立收率；c通過HPLC檢測。由表1.3表見，首先對各種不同官能團取代的不飽和異噁唑酮烯進行了底物擴展（3a-3j）。所有苯基取代的不飽和異噁唑酮烯都能得到良好的產率和優(yōu)異的非對映選擇性（3a-3f，83-89%產率，＞99:1dr）。噻吩基和萘基取代的不飽和異噁唑酮烯也獲得了良好的結果（3g和3h）。烷基取代的異噁唑酮烯得到了較低的產率和非對映選擇性（3i，70%產率，2.1:1dr）。在異噁唑酮烯中乙基代替甲基的底物得到了良好的產率和較低的非對映選擇性（3j，86%產率，1:1dr）。隨后，對各種p-QMs進行底物擴展（3k-3n）。取代基在苯環(huán)上的位置明顯影響非對映選擇性。在苯環(huán)的C4位置帶有基團的底物可以提供低的非對映選擇性（3k和3l）。但在苯環(huán)的C4和C6位置引入取代基仍然獲得了優(yōu)異的非對映選擇性（3m）。在苯環(huán)的C6位置引入取代基也得到了優(yōu)異的非對映選擇性（3n）。我們通過單晶測試確證了產物的結構。圖1.2化合物3a單晶結構Figure1.2X-raycrystalstructureofproduct3a3方法實用性考察為了證明該方法的實用性，主要探索了化合物3a的制備，即在標準條件下以克級規(guī)模（3mmol）進行放大研究，是模板反應的15倍，以高收率（86％）和優(yōu)異的非對映選擇性（>99：1dr）得到了目標產物3a。
重慶醫(yī)科大學碩士研究生學位論文19所有ɑ-硝基酮都能獲得良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5a-5e，60%-84%收率，≥95%ee）。噻吩基和萘基取代的ɑ-硝基酮也得到了良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5g、5h和5i）。溴取代的ɑ-硝基酮獲得了最高的收率和良好的對映選擇性（5f，92%收率，85%ee）。（2）對p-QMs進行擴展（5j-5n）。在苯環(huán)上引入取代基明顯影響對映選擇性，在苯環(huán)C4位引入甲基和氯得到較差的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5j和5k）。在苯環(huán)C4位引入溴和甲氧基基團的底物得到較差的收率和構型相反的對映選擇性（5l和5m）。在苯環(huán)C5位引入甲氧基得到較差的收率和中等的對映選擇性（5n）。（3）對ɑ-硝基酮和p-QMs底物都進行了改變（5o-5v），都能得到良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5p-5s，72%-86%收率，≥95%ee）。甲基取代的ɑ-硝基酮和p-QMs苯環(huán)C4位甲氧基取代的底物能獲得良好的收率和良好的對映選擇性（5o）。萘基取代的ɑ-硝基酮和有取代的p-QMs得到良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5t和5v）。萘基取代的ɑ-硝基酮和p-QMs苯環(huán)C4位甲氧基取代的底物獲得了良好的收率和構型相反的對映選擇性（5u）。通過單晶測試確證了產物的絕對構型。圖2.2化合物5k單晶結構Figure2.2X-raycrystalstructureofproduct5k3方法實用性考察為了證明該方法的實用性，主要探索了化合物5a的制備，即在標準條件下以克級規(guī)模（3mmol）進行放大研究，是模板反應的30倍，以好的收率（高達85％）和優(yōu)異的對映選擇性（97%ee）得到目標產物5a。
本文編號：3398345
【文章來源】：重慶醫(yī)科大學重慶市
【文章頁數(shù)】：138 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
色滿骨架和異噁唑酮骨架類衍生物[19]
重慶醫(yī)科大學碩士研究生學位論文12a除特殊說明外，該反應投料：0.2mmol1a，0.2mmol2a，20mol％Et3N在1.0mLEtOH中50℃下反應；b獨立收率；c通過HPLC檢測。由表1.3表見，首先對各種不同官能團取代的不飽和異噁唑酮烯進行了底物擴展（3a-3j）。所有苯基取代的不飽和異噁唑酮烯都能得到良好的產率和優(yōu)異的非對映選擇性（3a-3f，83-89%產率，＞99:1dr）。噻吩基和萘基取代的不飽和異噁唑酮烯也獲得了良好的結果（3g和3h）。烷基取代的異噁唑酮烯得到了較低的產率和非對映選擇性（3i，70%產率，2.1:1dr）。在異噁唑酮烯中乙基代替甲基的底物得到了良好的產率和較低的非對映選擇性（3j，86%產率，1:1dr）。隨后，對各種p-QMs進行底物擴展（3k-3n）。取代基在苯環(huán)上的位置明顯影響非對映選擇性。在苯環(huán)的C4位置帶有基團的底物可以提供低的非對映選擇性（3k和3l）。但在苯環(huán)的C4和C6位置引入取代基仍然獲得了優(yōu)異的非對映選擇性（3m）。在苯環(huán)的C6位置引入取代基也得到了優(yōu)異的非對映選擇性（3n）。我們通過單晶測試確證了產物的結構。圖1.2化合物3a單晶結構Figure1.2X-raycrystalstructureofproduct3a3方法實用性考察為了證明該方法的實用性，主要探索了化合物3a的制備，即在標準條件下以克級規(guī)模（3mmol）進行放大研究，是模板反應的15倍，以高收率（86％）和優(yōu)異的非對映選擇性（>99：1dr）得到了目標產物3a。
重慶醫(yī)科大學碩士研究生學位論文19所有ɑ-硝基酮都能獲得良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5a-5e，60%-84%收率，≥95%ee）。噻吩基和萘基取代的ɑ-硝基酮也得到了良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5g、5h和5i）。溴取代的ɑ-硝基酮獲得了最高的收率和良好的對映選擇性（5f，92%收率，85%ee）。（2）對p-QMs進行擴展（5j-5n）。在苯環(huán)上引入取代基明顯影響對映選擇性，在苯環(huán)C4位引入甲基和氯得到較差的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5j和5k）。在苯環(huán)C4位引入溴和甲氧基基團的底物得到較差的收率和構型相反的對映選擇性（5l和5m）。在苯環(huán)C5位引入甲氧基得到較差的收率和中等的對映選擇性（5n）。（3）對ɑ-硝基酮和p-QMs底物都進行了改變（5o-5v），都能得到良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5p-5s，72%-86%收率，≥95%ee）。甲基取代的ɑ-硝基酮和p-QMs苯環(huán)C4位甲氧基取代的底物能獲得良好的收率和良好的對映選擇性（5o）。萘基取代的ɑ-硝基酮和有取代的p-QMs得到良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性（5t和5v）。萘基取代的ɑ-硝基酮和p-QMs苯環(huán)C4位甲氧基取代的底物獲得了良好的收率和構型相反的對映選擇性（5u）。通過單晶測試確證了產物的絕對構型。圖2.2化合物5k單晶結構Figure2.2X-raycrystalstructureofproduct5k3方法實用性考察為了證明該方法的實用性，主要探索了化合物5a的制備，即在標準條件下以克級規(guī)模（3mmol）進行放大研究，是模板反應的30倍，以好的收率（高達85％）和優(yōu)異的對映選擇性（97%ee）得到目標產物5a。
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