【摘要】：牡荊子為馬鞭草科牡荊屬植物牡荊Vitex negundo var.cannabifolia的干燥成熟果實,主要分布于我國長江流域。具有除濕祛痰,止咳平喘,理氣止痛的功效,主要用于治療咳嗽氣喘,胃痛,泄瀉,痢疾,疝氣痛,腳氣腫脹,白帶,白濁等。前期研究發(fā)現(xiàn),牡荊子的二氯甲烷萃取部位能夠明顯抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的RAW264.7細胞釋放一氧化氮(NO)。為闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ),本論文對牡荊子二氯甲烷活性部位進行了系統(tǒng)的化學(xué)成分研究,對分離得到的化合物進行了體外抗炎和細胞毒活性評價;并對其中的主要活性成分進行了藥代動力學(xué)、組織分布及代謝產(chǎn)物分析研究。取得了以下主要研究結(jié)果:一、對牡荊植物所含化學(xué)成分及其藥理活性的國內(nèi)外相關(guān)研究文獻進行了查閱和綜述。文獻研究表明,牡荊主要含木脂素、黃酮、二萜、三萜、環(huán)烯醚萜、小分子芳酸等類型化合物;藥理活性主要包括平喘、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗炎、抗氧化和抗腫瘤等。二、對牡荊子的二氯甲烷活性部位進行了較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究,采用硅膠、SephadexLH-20、ODS等柱色譜和半制備HPLC技術(shù),從二氯甲烷萃取部位中分離、鑒定了 29個化合物,包括木脂素類化合物15個:6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥甲基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘醛(1),6-羥基-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-羥甲基-5-甲氧基-3,4-二氫-2-萘醛(2),vitexdoinF(3),去四氫鐵杉脂素(4),vitexdoinD(5),vitexdoin E(6),4-氧代芝麻素(7),L-芝麻素(8),泡桐素(9),(+)-beechenol(10),ligballinol(11),2-(4-hydroxyphenyl)-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-3,7-dioxabi-cyclo[3.3.0]octane(12),松脂素(13),balanophonin(14),thero-guaiacylglycerol-β-coniferyl aldehyde ether(15);其他類型化合物14個:對羥基苯甲酸甲酯(16),對乙基苯甲酸(17),香草醛(18),反式-對羥基肉桂醛(19),松柏醛(20),對羥基苯甲醛(21),對羥基苯甲酸(22),阿魏酸(23),丁香醛(24),對羥基苯乙醇(25),反式-3,5-二甲氧基-4-羥基-肉桂醛(芥子醛)(26),5,7-二羥基色原酮(27),覆盆子酮(28),和alternariol 4-methyl ether(29)。其中化合物10～12,19,28,29為首次從馬鞭草科植物中分離得到,化合物15為首次從牡荊屬植物中分離得到,化合物7,8,14,20,26,27為首次從牡荊中分離得到。三、在化學(xué)成分研究的基礎(chǔ)上,結(jié)合文獻報道單體化合物的生物活性,本文利用RAW 264.7細胞炎癥模型及HepG-2細胞毒篩選模型,對分離得到的單體化合物進行了體外抗炎活性及細胞毒活性篩選。結(jié)果表明,化合物1,3～8,11～13,18～20,23和26能不同程度地抑制LPS誘導(dǎo)RAW 264.7細胞釋放NO,具有一定的抗炎活性;化合物1～4能不同程度地殺傷HepG-2人肝癌細胞,具有一定的細胞毒活性。四、文獻報道牡荊子中三個主要的活性苯代萘型木脂素1,2和4具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、神經(jīng)保護等藥理活性。為進一步闡明其體內(nèi)代謝過程,本論文對大鼠灌胃牡荊子二氯甲烷萃取物后三個活性成分在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程以及組織分布情況進行了系統(tǒng)的研究,并獲得了三個化合物在SD大鼠體內(nèi)的藥時曲線、藥代動力學(xué)參數(shù)和組織分布圖,為闡明牡荊子的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床合理用藥提供了科學(xué)依據(jù)。五、利用高分辨質(zhì)譜(IT-TOF-MS)對大鼠灌胃給予兩個單體化合物(化合物1和2)后糞便、尿液、膽汁和血漿中的代謝產(chǎn)物進行注釋并推測其代謝途徑。注釋了大鼠灌胃兩個化合物后糞便、尿液、膽汁和血漿中的2個原形成分及11個代謝產(chǎn)物。兩個化合物在各樣品中代謝方式不同,推測血漿中以葡糖醛酸酯、原形及羥基化產(chǎn)物為主,膽汁中以葡糖醛酸酯及羥基化產(chǎn)物為主,尿液中以葡糖醛酸酯及原形為主,糞便中以原形為主。通過闡明活性成分的代謝途徑及代謝規(guī)律,為牡荊子的臨床合理用藥及苯代萘型木脂素開發(fā)成新藥提供了可行的研究思路。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R284.1

【參考文獻】

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本文編號：2520674