發(fā)布時間：2018-06-24 09:56

  本文選題：延胡索 + 生物堿��； 參考：《浙江大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：延胡索具有悠久的藥用歷史,具有活血,行氣,止痛的功能。生物堿是其主要的活性成分,除鎮(zhèn)痛外,還具有抗抑郁、抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗氧化等多種藥理作用。許多含延胡索的制劑在臨床上已被用于治療頭痛、冠心病、胃腸炎、胃潰瘍等多種疾病,對其活性成分在體內(nèi)的血藥濃度和組織分布測定有利于藥物的合理使用。本研究建立了快速、靈敏、可同時定量14種生物堿—1個阿樸啡類：氧化海罌栗堿(OXO),1個原阿片堿類：原阿片堿(PRO),5個叔胺堿類：延胡索甲素(COR)、延胡索乙素(THP)、四氫小檗堿(4H-BER),四氫非洲防己胺(4H-COL)、四氫黃連堿(4H-COP)和7個季銨堿類：非洲防己堿(COL)、巴馬汀(PAL)、小檗堿(BER)、表小檗堿(EPI)、黃連堿(COP)、藥根堿(JAR)、去氫延胡索甲素(DH-COR)的生物樣品HPLC-MS/MS分析方法,并應(yīng)用該方法對經(jīng)口服給予延胡索提取物后14種生物堿在小鼠血漿、腦、心臟、肝臟和腎臟藥代動力學(xué)特征進(jìn)行了研究,主要結(jié)果如下：1.液質(zhì)聯(lián)用法測定小鼠血漿中14種生物堿的方法建立與藥代動力學(xué)研究本研究建立并驗證了快速、靈敏、可同時定量14種生物堿在小鼠血漿中的HPLC-MS/MS分析方法。色譜柱為ZORBAX Eclipse XDB-C18 (2.1 × 100 mm,3.5 μm),流動相為乙腈(0.1%甲酸)—水(0.1%甲酸),流速為0.3 mL/min進(jìn)行梯度洗脫。以氯化兩面針堿作為內(nèi)標(biāo),采用MRM模式檢測。按照中國藥典四部中的生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則(2015年版)和美國FDA生物分析方法驗證指導(dǎo)原則(2013年版)進(jìn)行方法學(xué)驗證,符合限度規(guī)定。小鼠灌胃給予1.25 g/kg延胡索提取物后于0～24 h內(nèi)的不同時間點采集血漿樣本,并在本實驗條件下檢測,BER和EPI低于定量下限。通過比較12種生物堿的主要藥代動力學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn),延胡索提取物中的大多數(shù)生物堿能快速被吸收入血,THP在血中消除最快。2.液質(zhì)聯(lián)用法測定小鼠4種組織中14種生物堿的方法建立與組織分布研究本研究在小鼠血漿分析方法的基礎(chǔ)上,建立和驗證了快速、靈敏、可同時定量小鼠組織中14種生物堿的HPLC-MS/MS分析方法,樣品在不同的儲存條件下保持穩(wěn)定,驗證結(jié)果均在可接受水平。該分析方法成功應(yīng)用于小鼠灌胃1.25 g/kg延胡索提取物后腦、心臟、肝臟、腎臟組織中14種生物堿的分布,并得出組織中藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明延胡索提取物中的大多數(shù)生物堿能迅速分布到4種組織中,所有生物堿在肝臟中的分布量最大。THP、COP和PRO在腦組織中的分布量較高；COP、DH-COR和JAR在心臟組織中的分布量較高；COP、DH-COR和PRO在肝臟中分布量較高,迅速分布于肝臟的叔胺堿濃度逐漸降低至LLOQ,未出現(xiàn)明顯的再次分布或轉(zhuǎn)化生成,而季銨堿類生物堿較緩慢的分布于肝臟,并很可能存在再分布或藥物轉(zhuǎn)化；COP、DH-COR和PRO在腎臟中分布量較高。
[Abstract]:Corydalis corydalis has a long medicinal history, has the function of promoting blood circulation, Qi, pain relief. Alkaloids are the main active components of alkaloids. Besides analgesia, alkaloids also have many pharmacological effects, such as antidepressant, antitumor, antimicrobial, anti-inflammatory, anti-oxidation and so on. Many preparations containing Corydalis corydalis have been used to treat headache, coronary heart disease, gastroenteritis, gastric ulcer and other diseases. The determination of blood drug concentration and tissue distribution of its active components is beneficial to the rational use of drugs. In this study, a rapid and sensitive method was established. Simultaneously quantifiable 14 alkaloids-1 aporphine: OXO, 1 proopiate: pro, 5 tertiary amine alkaloids: Corydalis A (cor), tetrahydropalmatine (THP), tetrahydroberberine (4H-BER), tetrahydroAfrican prohexamine (4H-COL), tetrahydroprotophan (4H-COL), tetrahydropalmatine (THP), tetrahydropalmatine (4H-COL) HPLC-MS-MS analysis of hydrocortisine (4H-cop) and seven quaternary ammonium bases: African Tetrandrine (Col), berberine (pal), berberine (BER), epiberberine (EPI), Coptis base (cop), root alkaloid (jar), dehydrocortisone (DH-COR). The pharmacokinetic characteristics of 14 alkaloids in plasma, brain, heart, liver and kidney of mice after oral administration of Corydalis extract were studied. The main results are as follows: 1. Establishment and Pharmacokinetics of 14 Alkaloids in Mouse Plasma by liquid / Mass Spectrometry the method of HPLC-MS / MS for the simultaneous determination of 14 alkaloids in mouse plasma was established and verified. The chromatographic column was ZORBAX Eclipse XDB-C18 (2. 1 脳 100mm) 3.5 渭 m), mobile phase consisted of acetonitrile (0.1% formic acid) -water (0.1% formic acid), and the flow rate was 0.3 mL / min for gradient elution. The internal standard of nitidine chloride was detected by MRM mode. In accordance with the guidelines for the verification of quantitative analysis of biological samples in the four parts of the Chinese Pharmacopoeia (2015 edition) and the FDA guidelines for the Verification of Biological Analysis methods (2013 edition), the methodology verification is carried out in accordance with the limits stipulated. Plasma samples were collected at different time points within 24 hours after administration of 1.25 g/kg extract of Corydalis corydalis by intragastric perfusion in mice, and the levels of BER and EPI were lower than the lower limit of quantification under this experimental condition. By comparing the main pharmacokinetic parameters of 12 alkaloids, it was found that most of the alkaloids in the extract of Corydalis corydalis could be quickly absorbed into blood to eliminate THP. Establishment and tissue Distribution of 14 Alkaloids in four kinds of tissues of mice; based on the method of plasma analysis in mice, a rapid and sensitive method was established and verified. HPLC-MS / MS method for simultaneous quantification of 14 alkaloids in mouse tissues showed that the samples remained stable under different storage conditions and the results were at acceptable level. The method was successfully applied to the distribution of 14 alkaloids in the brain, heart, liver and kidney of mice fed with 1.25 g/kg extract of Corydalis corydalis, and the pharmacokinetic parameters of traditional Chinese medicine were obtained. The results showed that most of the alkaloids in the extract of Corydalis corydalis could be distributed rapidly in four kinds of tissues. The distribution of all alkaloids in the liver was the highest. The distribution of cop and pro in brain tissue was higher than that of COPDH-COR and jar in heart tissue. The concentration of tertiary amine alkaloids rapidly distributed in the liver decreased to LLOQ, and there was no obvious redistribution or transformation, while the alkaloids of quaternary ammonium alkaloids distributed slowly in the liver. It is very likely that there is a higher distribution of COPH-COR and pro in the kidney.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

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本文編號：2061132