本文選題：γδ + T細胞�。� 參考：《浙江大學》2017年碩士論文

【摘要】：骨肉瘤是發(fā)病率最高的骨惡性腫瘤,具有易復發(fā)及肺轉移率高的特點。上個世紀八十年代后,通過手術聯(lián)合化療的方案,顯著提高了療效,使五年以上的預期壽命達到了接近70%,但是近三十年來卻一直沒有進一步改善。特別是復發(fā)的或者存在肺轉移的骨肉瘤,目前的治療手段療效極差。另外,高劑量的化療藥如甲氨蝶呤和阿霉素等,存在很大的副作用。因此,急需新型安全高效的治療手段治療骨肉瘤。免疫治療是治療骨肉瘤的綜合治療手段之一,被認為是繼手術和化療之后的第三類治療手段。近年來,關于過繼T細胞抗腫瘤的研究得到了越來越大的重視。其中,作為腫瘤免疫治療的重要組成部分,γδ T細胞抗腫瘤的作用已成為熱點。本課題組已證實γδ T細胞對骨肉瘤細胞能產生細胞毒性,但是γδ T細胞對腫瘤細胞識別能力不足,以及腫瘤微環(huán)境中存在的如Treg細胞具有免疫抑制作用,限制了 γδ T細胞免疫治療的臨床應用。隨著模式識別受體概念的提出,具有較強免疫調節(jié)功能的Toll樣受體(toll-likereceptor,TLR)是近些年來免疫學的重大進展。本課題探究TLR激動劑對γδ T細胞殺傷骨肉瘤的促進作用及其機制,為骨肉瘤患者過繼免疫治療提供科學依據(jù)。本次研究分為兩部分。一、獲取健康志愿者的外周血單核細胞,通過ZOL和IL-2聯(lián)合刺激以擴增獲得高純度的γδ T細胞。二、在第一部分的基礎上,探索TLR3激動劑促進γδ T細胞殺傷骨肉瘤細胞的能力和機制。結果發(fā)現(xiàn)TLR3激動劑具與γδ T細胞聯(lián)合具有協(xié)同增強抗骨肉瘤細胞的能力。進一步研究顯示TLR3激動劑預處理骨肉瘤細胞后,會引起骨肉瘤細胞表面CD54的表達升高,引起γδ T細胞CD107a表達水平提高,并刺激γδ T細胞分泌炎癥因子,從而產生協(xié)同促進γδ T細胞抗骨肉瘤的作用。
[Abstract]:Osteosarcoma is the highest incidence of bone malignant tumor, with the characteristics of easy recurrence and high rate of lung metastasis. After the eighties of the last century, the curative effect was significantly improved by the combination of surgery and chemotherapy, and the life expectancy of more than five years reached nearly 70%, but no further improvement has been made in the past 30 years. In particular, recurrent or pulmonary metastases of osteosarcoma, the current treatment is extremely ineffective. In addition, high-dose chemotherapy drugs such as methotrexate and adriamycin have great side effects. Therefore, a new safe and effective treatment for osteosarcoma is urgently needed. Immunotherapy is one of the comprehensive treatments for osteosarcoma and is considered to be the third treatment after surgery and chemotherapy. In recent years, more and more attention has been paid to the study of adoptive T-cell anti-tumor. Among them, as an important part of tumor immunotherapy, 緯 未 T cell anti-tumor effect has become a hot spot. Our team has confirmed that 緯 未 T cells can produce cytotoxicity to osteosarcoma cells, but 緯 未 T cells have insufficient ability to recognize tumor cells, and the presence of Treg cells in tumor microenvironment has immunosuppressive effect. It limits the clinical application of 緯 未 T cell immunotherapy. With the development of the concept of pattern recognition receptor, Toll like receptor with strong immunomodulatory function is an important progress in immunology in recent years. The aim of this study was to investigate the promoting effect of TLR agonist on 緯 未 T cell killing osteosarcoma and its mechanism, and to provide scientific basis for adoptive immunotherapy of osteosarcoma patients. This study is divided into two parts. Firstly, the peripheral blood monocytes of healthy volunteers were obtained, and the high purity 緯 未 T cells were obtained by ZOL and IL-2 stimulation. Secondly, on the basis of the first part, the ability and mechanism of TLR3 agonist to promote 緯 未 T cells killing osteosarcoma cells were explored. The results showed that TLR3 agonist combined with 緯 未 T cells had the ability of synergistic enhancement of osteosarcoma cells. Further studies showed that pretreatment of osteosarcoma cells with TLR3 agonists increased the expression of CD54 on the surface of osteosarcoma cells, increased the CD107a expression of 緯 未 T cells, and stimulated the secretion of inflammatory factors by 緯 未 T cells. Thus, the synergistic effect of 緯 未 T cells on osteosarcoma was produced.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R738.1

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本文編號：1787758